Predicción de la respuesta al tratamiento con BCG endovesical en pacientes con carcinoma vesical no músculo invasivo de alto riesgo

Abstract

Introducció El càncer de bufeta és el cinquè tumor maligne més freqüent en països industrialitzats després dels tumors de pròstata, pulmó, colorectal i d'estómac. Aproximadament 357.000 nous casos anuals es diagnostiquen arreu del món (274.000 en homes i 83.000 en dones). La presentació més freqüent és el tumor vesical no múscul invasiu (TVNMI). Després de la seva exèresi endoscòpica i en funció de característiques morfològiques (mida, nombre de tumors, localització) i anatomo-patològiques (grau, estadi i presència de carcinoma in situ) s'estableixen grups de risc segons la seva probabilitat de recurrència i / o progressió. En aquells tumors d'alt risc està indicat el tractament complementari mitjançant immunoteràpia. Aquesta consisteix en instil·lacions endovesicals de BCG, amb una pauta pre-establerta i es divideix en dues fases: inducció i manteniment. No obstant això, el tractament no és garantia d'èxit i les recurrències i o progressions ocorren fins a un 30% dels pacients. Quan aquesta recidiva es produeix de forma precoç, durant la fase d'inducció, les guies europees i americanes d'urologia aconsellen considerar el tractament radical mitjançant cistectomia precoç ja que la resposta a una segona tanda d'inducció és limitada. Per tal d'oferir un tractament personalitzat òptim; evitant efectes secundaris indesitjats de teràpies que no seran efectives, minimitzant la demora del tractament definitiu i disminuint així el risc de progressió i / o disseminació de la malaltia, la recerca de marcadors predictius de resposta al tractament amb BCG ha estat constant durant les últimes dècades . Hipòtesi i Objectius La composició del sistema immunitari, tant local com sistèmic, dels pacients amb TVNMI d'alt risc podria predir la resposta al tractament amb BCG. Aquesta composició immunològica pot quantificar-se de manera senzilla, a nivell local i sistèmic, a través de l'anàlisi histològic de l'infiltrat limfocitari peritumoral i dels recomptes de limfòcits, neutròfils i plaquetes en sang perifèrica. Material i mètodes S'ha avaluat el teixit obtingut durant la resecció transuretral de tumor vesical. Hem realitzat una anàlisi de l'infiltrat limfocitari peritumoral present en el moment del diagnòstic i previ a l'inici del tractament amb BCG, caracteritzant la població limfocitària i la seva correlació amb l'evolució clínica en una mostra de 22 pacients. En segon lloc, en una altra cohort de pacients afectats de TVNMI d'alt risc i candidats a rebre tractament endovesical amb BCG, hem avaluat el valor predictiu de resposta al tractament de la ràtio neutrófilo limfòcit i plaqueta limfòcit en sang perifèrica. Resultats Trobem infiltrat limfocitari peritumoral en tots els pacients analitzats en el primer estudi (n = 22), predominant cèl·lules GATA-3 (Th2) enfront de cèl·lules T-Bet (Th1). La resposta a la BCG es va associar amb un quocient TH1 / Th2 més elevada en pacients responedors (p = 0.02). Es va analitzar la relació entre immunitat perifèrica i local amb la resposta a la BCG, mitjançant la combinació dels quocients Th2 / Th1 i neutròfil / limfòcit, observant un valor més elevat en pacients responedors (p = 0.004). En una altra cohort de pacients de major grandària de la mostra (n = 50) analitzem la immunitat sistèmica (mitjançant quocients neutròfil / limfòcit i plaqueta / limfòcit) amb la resposta a la BCG sense apreciar relació significativa (p = 0.73 i p = 0.76 respectivament). Conclusions La caracterització de l'infiltrat limfocitari peritumoral expressada com a quocient GATA-3 / T-bet i la seva relació amb la capacitat de resposta immune perifèrica expressada com a quocient neutròfil / limfòcit, podrien predir la resposta al tractament endovesical amb BCG.

Introducció El càncer de bufeta és el cinquè tumor maligne més freqüent en països industrialitzats després dels tumors de pròstata, pulmó, colorectal i d'estómac. Aproximadament 357.000 nous casos anuals es diagnostiquen arreu del món (274.000 en homes i 83.000 en dones). La presentació més freqüent és el tumor vesical no múscul invasiu (TVNMI). Després de la seva exèresi endoscòpica i en funció de característiques morfològiques (mida, nombre de tumors, localització) i anatomo-patològiques (grau, estadi i presència de carcinoma in situ) s'estableixen grups de risc segons la seva probabilitat de recurrència i / o progressió. En aquells tumors d'alt risc està indicat el tractament complementari mitjançant immunoteràpia. Aquesta consisteix en instil·lacions endovesicals de BCG, amb una pauta pre-establerta i es divideix en dues fases: inducció i manteniment. No obstant això, el tractament no és garantia d'èxit i les recurrències i o progressions ocorren fins a un 30% dels pacients. Quan aquesta recidiva es produeix de forma precoç, durant la fase d'inducció, les guies europees i americanes d'urologia aconsellen considerar el tractament radical mitjançant cistectomia precoç ja que la resposta a una segona tanda d'inducció és limitada. Per tal d´ oferir un tractament personalitzat òptim; evitant efectes secundaris indesitjats de teràpies que no seran efectives, minimitzant la demora del tractament definitiu i disminuint així el risc de progressió i / o disseminació de la malaltia, la recerca de marcadors predictius de resposta al tractament amb BCG ha estat constant durant les últimes dècades . Hipòtesi i Objectius La composició del sistema immunitari, tant local com sistèmic, dels pacients amb TVNMI d'alt risc podria predir la resposta al tractament amb BCG. Aquesta composició immunològica pot quantificar-se de manera senzilla, a nivell local i sistèmic, a través de l'anàlisi histològic de l'infiltrat limfocitari peritumoral i dels recomptes de limfòcits, neutròfils i plaquetes en sang perifèrica. Material i mètodes S'ha avaluat el teixit obtingut durant la resecció transuretral de tumor vesical. Hem realitzat una anàlisi de l'infiltrat limfocitari peritumoral present en el moment del diagnòstic i previ a l'inici del tractament amb BCG, caracteritzant la població limfocitària i la seva correlació amb l'evolució clínica en una mostra de 22 pacients. En segon lloc, en una altra cohort de pacients afectats de TVNMI d'alt risc i candidats a rebre tractament endovesical amb BCG, hem avaluat el valor predictiu de resposta al tractament de la ràtio neutrófilo limfòcit i plaqueta limfòcit en sang perifèrica. Resultats Trobem infiltrat limfocitari peritumoral en tots els pacients analitzats en el primer estudi (n = 22), predominant cèl·lules GATA-3 (Th2) enfront de cèl·lules T-Bet (Th1). La resposta a la BCG es va associar amb un quocient TH1 / Th2 més elevada en pacients responedors (p = 0.02). Es va analitzar la relació entre immunitat perifèrica i local amb la resposta a la BCG, mitjançant la combinació dels quocients Th2 / Th1 i neutròfil / limfòcit, observant un valor més elevat en pacients responedors (p = 0.004). En una altra cohort de pacients de major grandària de la mostra (n = 50) analitzem la immunitat sistèmica (mitjançant quocients neutròfil / limfòcit i plaqueta / limfòcit) amb la resposta a la BCG sense apreciar relació significativa (p = 0.73 i p = 0.76 respectivament). Conclusions La caracterització de l'infiltrat limfocitari peritumoral expressada com a quocient GATA-3 / T-bet i la seva relació amb la capacitat de resposta immune perifèrica expressada com a quocient neutròfil / limfòcit, podrien predir la resposta al tractament endovesical amb BCG.

Introduction

Bladder cancer is the fifth in frequency among men in developed countries (after prostate, lung, colorectal and stomach tumours), with approximately 357,000 new cases a year worldwide (274,000 men and 83,000 women). The commonest presentation is as non-muscular invasive bladder tumour. After treatment by transurethral resection and based on endoscopic findings (size, number of tumours, location) and anatomy-pathological analysis (grade, stage and presence of carcinoma in situ) risk groups are established based on the likelihood of recurrence and/or progression.

Complementary immunotherapy treatment is indicated in high-risk tumours. This consists of BCG instillations in a first induction phase and subsequently in maintenance. However, this is not a guarantee of success and recurrences and/or progressions are up to 30%. When this recurrence occurs early, European and American urology guidelines advise considering radical treatment by early cystectomy as a second induction round reaches limited response rates.

In order to be able to offer an optimal tailored treatment; avoiding side effects of therapies that will not be effective, minimizing the delay of definitive treatment and thus reducing the risk of progression and/or dissemination of the disease, the search for predictive markers of response to BCG treatment has been a challenge over the past few decades.

Objetives

In this work, two papers have been developed to evaluate predictive markers of response to BCG treatment in patients with non-muscle-invasive bladder tumours at high risk of recurrence and progression; One focalized at tissue samples and the other at peripheral blood.

Material and methods

So, the first one evaluates the tissue obtained during transurethral resection of the bladder tumour. Analysis of soluble factors detected in urine in patients treated with BCG focuses on the type of response that occurs in the bladder. Knowing that after Instillation with BCG predominate in cytokine urine such as IL-2, IL-12 and interferon (IFN) versus the presence of IL-4 and IL-10 in patients ""responders"" to treatment, points towards the development of a Th1 response. Analysis of peritumoral lymphocyte infiltrate present at the time of diagnosis and prior to initiation of BCG treatment, characterizing the lymphocyte population and correlating it with clinical evolution in a sample of 22 patients.

Second, in another cohort of patients with initial non-muscle-invasive bladder tumour with high risk of recurrence and progression and candidates for endovesical BCG treatment, we have evaluated the predictive response value of lymphocyte neutrophil ratio and peripheral blood lymphocyte platelet obtained prior to transurethral resection of the bladder tumour.

Results

We found peritumoral lymphocyte infiltrate in all patients analyzed in the first study(n-22), predominating GATA-3(Th2) cells versus T-Bet(Th1) cells. The response to BCG was associated with a higher TH1/Th2 ratio in responding patients (p-0.02). We analysed in this sample systemic immunity (valued by lymphocyte count, neutrophils and antineutrophil/lymphocyte) appreciating a slightly higher ratio in non-responding patients (p-0.12).

The relationship between peripheral and local immunity with the response to BCG was analysed, by combining the Th2/Th1 and neutrophil/lymphocyte ratios, observing a higher value in responding patients (p-0.004).

In another cohort of patients of larger sample size (n-50) we analysed systemic immunity (by neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte) with the response to BCG without appreciating significant ratio (p-0.73 and p-0.76 respectively).

Conclusions

Characterization of peritumoral lymphocyte infiltrate expressed as a GATA-3/T-bet ratio and its relationship to the peripheral immune response capacity expressed as neutrophil/lymphocyte ratio could predict the response to endovesical BCG treatment.