Analysis of Donor Lymphocyte Infusions after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant

Abstract

El trasplantament al·logènic de cèl·lules hematopoètiques (AloTPH) és una estratègia terapèutica major per al tractament de neoplàsies malignes hematològiques. Mitjançant l’efecte d’empelt contra leucèmia que aporta el AloTPH s’aconsegueixen respostes completes mantingudes. No obstant, la recaiguda segueix sent la complicació més important després de l’AloTPH. En aquest context, l’ús d’infusions de limfòcits de donants (ILD) o un segon AlloHCT (TPH2) són estratègies essencials per millorar la supervivència. Diversos treballs han estudiat l’efectivitat i la toxicitat de les DLI, però la resposta segueix sent impredictible i el desenvolupament de la malaltia d’empelt contra el receptor (MECR) una complicació major post ILD. Hem estudiat l’efectivitat de les ILD en comparació amb TPH2 a 46 pacients diagnosticats de leucèmia aguda que van recaure després de l’AloTPH. Hem observat que la supervivència global (SG) i la supervivència lliure de progressió (SLP) són comparables entre les dues estratègies. D’altra banda, hem identificat un temps fins a la recaiguda <6 mesos (p = 0.007) de l’AloTPH a la DLI o al TPH2, un dels principals factors amb impacte en la SG (p = 0.007) i la SLP (p = 0.037) . D’altra banda, hem estudiat la composició cel·lular de 56 DLI de 36 pacients que van rebre un AloTPH de donants germans HLA idèntics, i vam avaluar el seu potencial impacte en el desenvolupament de la MECR. Vam observar que una dosi elevada de limfòcits B (p = 0.03) i limfòcits B CD27+ (p <0.01) s’associava amb el desenvolupament de MECR. També vam poder identificar punts de tall de dosis de DLI per diverses poblacions cel·lulars per sobre de les quals la MECR va ser més freqüent (limfòcits T naïve (TN) CD8+> 3x106 / kg, limfòcits B CD27 +> 2.6x106 / kg, cèl·lules natural killer (NK) CD27+> 0.35x106 cèl·lules / Kg i cèl·lules mononuclears (MNC)> 0.83x108 / kg). Cal destacar que la proporció de cèl·lules TN o CD4+ (TN) no es va relacionar amb la MECR. En conjunt, aquestes dades aporten informació per a una millor comprensió de fisiopatologia de la MECR post ILD.

El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (AloTPH) es una estrategia terapéutica mayor para de el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas. Mediante el efecto de injerto contra leucemia que aporta el AloTPH se pueden alcanzar respuestas completas mantenidas. Sin embargo, la recaída sigue siendo la complicación más importante después del AloTPH. En este contexto, el uso de infusiones de linfocitos de donantes (ILD) o un segundo AlloHCT (TPH2) son estrategias esenciales para mejorar la supervivencia. Varios trabajos han estudiado la efectividad y la toxicidad de las DLI, pero la respuesta sigue siendo impredecible y el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped (EICR) una complicación mayor post ILD. Hemos estudiado la efectividad de ILD en comparación con TPH2 en 46 pacientes diagnosticados de leucemia aguda que recayeron después de AloTPH. Hemos observado que la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) son comparables entre ambas estrategias. Por otro lado, identificamos un tiempo hasta la recaída <6 meses (p=0.007) del AloTPH a la DLI o al TPH2, uno de los principales factores con impacto en la SG (p=0.007) y la SLP (p = 0.037). Por otro lado, estudiamos la composición celular de 56 DLI de 36 pacientes que recibieron un AloTPH de donantes hermanos HLA idénticos, y evaluamos su potencial impacto en el desarrollo de EICR. Descubrimos que una dosis elevada de células B (p=0.03) y células B CD27+ (p <0.01) se asoció con el desarrollo de EICR. También pudimos identificar puntos de corte de dosis de DLI para varias poblaciones celulares por encima de las cuales la EICR fue más frecuente (células T-naive (TN) CD8+ > 3x106 células /Kg, linfocitos B CD27+ > 2.6x106 / Kg, células natural killer (NK) CD27+ > 0.35x106 células / Kg y células monocucleares (MNC) > 0.83x108 / Kg). Cabe destacar que la proporción de células TN o CD4+ (TN) no se relacionó con EICR. En conjunto, estos datos aportan información para una mejor comprensión de fisiopatología de la EICR post ILD.

Allogeneic hematopoietic cell transplant (AlloHCT) represents a major therapeutic approach for a number of hematological malignancies. The graft-versus-leukemia effect (GvL) driven by AlloHCT can provide sustained complete responses. However, relapse remains a major complication after AlloHCT and the use of donor lymphocyte infusions (DLI) or a second AlloHCT (HCT2) are essential strategies to improve survival at this point. Several studies have reported on the effectiveness and toxicity of DLI, but response remains unpredictable and the development of graft-versus-host disease (GvHD) is a major drawback after DLI. We studied the effectiveness of DLI compared to HCT2 in 46 acute leukemia (AL) patients who relapsed after AlloHCT, and found that overall survival (OS) and progression free survival (PFS) are comparable between both strategies. Notoriously, we identified time to relapse < 6 months (p=0.007) from AlloHCT to DLI or to HCT2 a major factor with impact on OS (p=0.007) and PFS (p=0.037). Further, we studied the cell composition of 56 DLI from 36 patients who received an AlloHCT from matched sibling donors (MSD), and assessed its potential impact on the development of GvHD. We observed that a high dose of B-cells (p=0.03) and CD27+B cells (p<0.01) was associated with GvHD. We identified DLI dose cut-off points for several cell populations above which GvHD was more frequent (CD8+TN>3x106 cells/Kg, CD27+Bcells> 2.6x106 /Kg, CD27+NK>0.35x106 cells/Kg and MNC>0.83x108/Kg). Noteworthy, the proportion of CD4+ Naïve T-cells (TN) or unselected TN were not linked with GvHD, nor any transplant or donor clinical variable. Altogether, these data might provide insight for a better understanding of the mechanistic insights of DLI.