Mecanismos fisiopatológicos y resultados de la aplicación de termoplastia bronquial en pacientes con asma grave

Abstract

Basant-se en l’evidència científica, les normatives de maneig de l’asma han establert les pautes de tractament d’aquesta patologia. El tractament base amb corticoides inhalats i broncodilatadors aconsegueix un control òptim de la malaltia en la majoria dels pacients. No obstant, el 5-10% dels asmàtics no estan controlats malgrat el tractament, sent aquest grup el que genera un major cost econòmic al sistema sanitari. És gràcies a una millor compressió i coneixement dels patrons inflamatoris i moleculars de l’asma que s’han desenvolupat noves molècules per al tractament dirigit de certs fenotips de pacients amb asma greu. Alguns d’aquests fàrmacs biològics han demostrat la seva efectivitat en població seleccionada. No obstant això, malgrat totes aquestes teràpies per a aquesta malaltia tan heterogènia, alguns pacients persisteixen amb símptomes. La remodelació bronquial consisteix en canvis estructurals de les vies respiratòries i es caracteritza per l’engruiximent de la paret bronquial, hipertròfia i hiperplàsia del múscul llis bronquial, augment de glàndules mucoses, engruiximent de la membrana basal i angiogènesi. La termoplastia bronquial és el primer tractament no farmacològic aprovat per la US Food and Drug Administration per l’asma greu mal controlada, sent la diana el múscul llis bronquial, que correspon a la principal alteració de la remodelació bronquial i l’efector del broncoespasme. No obstant, en el moment de l’aprovació d’aquest tractament, el coneixement quant al seu mecanisme d’acció real era poc conegut. L’objectiu d’aquest treball era avaluar els canvis en el múscul llis bronquial dels pacients tractats amb termoplastia bronquial, així com altres marcadors de la remodelació bronquial; avaluar la relació d’aquests canvis amb la resposta clínica i funcional dels pacients tractats; i intentar establir un perfil de pacient candidat a termoplastia (fenotip). Per a això es van incloure 15 pacients, dels quals van completar el tractament 14 pacients, i van finalitzar el seguiment a l’any post-tractament 13 pacients. En els pacients tractats es va observar una reducció de les aguditzacions, i millora en la puntuació dels qüestionaris de qualitat de vida i símptomes, encara que no hi va haver canvis en la funció pulmonar. Es va observar una reducció de la massa de múscul llis bronquial, i l’efecte es va mantenir als 6 mesos post-termoplastia. Aquest canvi no es va acompanyar d’un increment en la massa de teixit connectiu. No es va observar cap relació entre els diferents paràmetres clínics, funcionals, de inflamometria ni morfomètrics en les biòpsies bronquials que pogués predefinir un perfil de candidat ideal per al tractament amb termoplastia bronquial. Es conclou que: a) la termoplastia bronquial redueix el múscul llis bronquial i el seu efecte es manté als 6 mesos post-tractament; b) els efectes clínics beneficiosos (aguditzacions, qualitat de vida) observats als 6 mesos post-termoplastia es mantenen a l’any del tractament; i c) la disminució del múscul llis no es relaciona amb el grau de resposta clínica a la termoplastia. Es necessiten més estudis que defineixin millor el mecanisme d’acció de la termoplastia, es. com el perfil de pacient candidat.

Basándose en la evidencia científica, las normativas de manejo del asma han establecido las pautas de tratamiento de esta patología. El tratamiento base con corticoides inhalados y broncodilatadores logra un control óptimo de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. No obstante, el 5-10% de los asmáticos no están controlados a pesar del tratamiento, siendo este grupo el que genera un mayor coste económico al sistema sanitario. Es gracias a una mejor compresión y conocimiento de los patrones inflamatorios y moleculares del asma que se han desarrollado nuevas moléculas para el tratamiento dirigido de ciertos fenotipos de pacientes con asma grave. Algunos de estos fármacos biológicos han demostrado su efectividad en población seleccionada. No obstante, a pesar de todas estas terapias para esta enfermedad tan heterogénea, algunos pacientes persisten con síntomas. La remodelación bronquial consiste en cambios estructurales de las vías respiratorias y se caracteriza por el engrosamiento de la pared bronquial, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial, aumento de glándulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal y angiogénesis.

La termoplastia bronquial es el primer tratamiento no farmacológico aprobado por la US Food and Drug Administration para el asma grave mal controlado, cuya diana es el músculo liso bronquial, la alteración principal de la remodelación bronquial y el efector del broncoespasmo. No obstante, en el momento de la aprobación de este tratamiento, el conocimiento en cuanto a su mecanismo de acción real era poco conocido. El objetivo del presente trabajo era evaluar los cambios en el músculo liso bronquial de los pacientes tratados con termoplastia bronquial, as. como otros marcadores de la remodelación bronquial; evaluar la relación de dichos cambios con la respuesta clínica y funcional de los pacientes tratados; e intentar establecer un perfil de paciente candidato a termoplastia (fenotipo).

Para ello se incluyeron 15 pacientes, de los cuales completaron el tratamiento 14 pacientes, y finalizaron el seguimiento al año post-tratamiento 13 pacientes. En los pacientes tratados se observó una reducción de las agudizaciones, y mejoría en la puntuación de los cuestionarios de calidad de vida y síntomas, aunque no hubo cambios en la función pulmonar. Se observó una reducción de la masa de músculo liso bronquial, cuyo efecto se mantuvo a los 6 meses post-termoplastia. Este cambio no se acompañó de un incremento en la masa de tejido conectivo. No se observó ninguna relación entre los distintos parámetros clínicos, funcionales, de inflamometría ni morfométricos en las biopsias bronquiales que pudiera predefinir un perfil de candidato ideal para el tratamiento con termoplastia bronquial.

Se concluye que: a) la termoplastia bronquial reduce el músculo liso bronquial y su efecto se mantiene a los 6 meses post-tratamiento; b) los efectos clínicos beneficiosos (agudizaciones, calidad de vida) observados a los 6 meses post-termoplastia se mantienen al año del tratamiento; y c) la disminución del músculo liso no se relaciona con el grado de respuesta clínica a la termoplastia. Se precisan más estudios que definan mejor el mecanismo de acción de la termoplastia, as. como el perfil de paciente candidato.

There is international agreement in the management and treatment for asthma patients. This treatment is based in inhaled corticosteroids and bronchodilators, achieving an adequate disease's control in most patients. However, it is estimated that the prevalence of severe and uncontrolled asthma is between the 5 and 10% of the asthma population. This subgroup of subjects with severe asthma represents the major economic burden on the health system. Thanks to a better understanding of the molecular and inflammatory pathway, it has been an increasing interest in the development of new molecules for the treatment of targeted phenotypes of severe asthma patients. Some of these biological drugs have demonstrated effectiveness in a much-selected population. However, despite to all the therapies available for this heterogeneous disease, some patients remain with persistent symptoms. Airway remodeling consists in structural changes in the airways characterized by increased thickness of the bronchial wall, involving hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle, increase in mucous glands, thickening of reticular basement membrane and angiogenesis.

Bronchial thermoplasty is the first non-pharmacological treatment approved by the US Food and Drug Administration for uncontrolled severe asthma patients, which target is the airway smooth muscle, the hallmark of the airway remodeling and the effector of the bronchospasm. However, when bronchial thermoplasty was approved as a new treatment for asthma little evidence was available regarding its real mechanism of action. The main objective of this thesis was to evaluate the change of airway smooth muscle in bronchial wall from patients treated with thermoplasty, as well as other markers of airway remodeling; to evaluate the relationship between those changes and the clinical and functional response of treated patients; and try to establish a profile of bronchial thermoplasty candidate patient (phenotypically).

Fifteen patients were included in this study, completing the treatment only 14 patients and concluding the one-year follow-up 13 patients. A reduction in the number of exacerbations, and improved scores in quality of life and symptoms questionnaires, was observed in those who completed the treatment and follow-up. However, there were no changes in lung function. The airway smooth muscle was reduced after the treatment, and this effect was maintained at the 6-month follow-up, without an increased in connective tissue. There was no relation between clinical, functional, inflammometry or morphometric parameters that would allow us to pre-define a determinate profile of candidate to bronchial thermoplasty.

It is concluded that: a) bronchial thermoplasty reduces airway smooth muscle and its effect is maintained at 6-month follow-up; b) the clinical effects (exacerbations, quality of life) observed at 6-month follow-up are maintained at 1-year follow-up; and c) the reduction of airway smooth muscle is not correlated with the clinical response to bronchial thermoplasty. Further studies are needed to define better the mechanism of action, as well as the best candidate for bronchial thermoplasty.