Utilitat clínica de la determinació immunohistoquímica de LMO2 en limfomes B agressius

Abstract

Introducció. El terme ‘limfomes B de cèl·lules grans’ (LBCL, de l’anglès large B cell lymphoma) inclou un grup heterogeni de limfomes amb diferents característiques biològiques i patològiques. Engloben, entre altres, el limfoma difús de cèl·lules B grans (DLBCL), el limfoma de Burkitt (BL), el limfoma B d’alt grau, no especificat (HGBL) i el HGBL amb translocacions dels gens MYC i BCL2 i/o BCL6. El gen MYC (c-MYC avian myelocytomatosis viral oncogen homolog) controla un ampli espectre de gens implicats en la regulació cel·lular. Una expressió constitutiva d’aquest gen afavoreix una transformació maligna. MYC està freqüentment desregulat en LBCL i la seva presència té implicacions diagnòstiques i pronòstiques doncs els reordenaments de MYC (MYC-R) acostumen a conferir un comportament biològic agressiu als LBCL. El gen LMO2 (LIM domain only-2) codifica per una proteïna que s’expressa en els limfòcits B del centre germinal (GCB) i en un subgrup de limfomes B derivats del GC com els DLBCL. Justificació científica. L’any 2006 es van publicar a New England Journal of Medicine* el resultats de dos estudis realitzats en LBCL. Entre altres conclusions, una observació és que, els BL, que característicament presenten MYC-R, tenen nivells baixos d’expressió del gen LMO2. Hipòtesi. Demostrar si la pèrdua d’expressió de LMO2 en LBCL prediu la presència de MYC-R i si es pot detectar immunohistoquímicament. Objectius. Principal: 1. Identificar si la presència de MYC-R en LBCL s’associa a la pèrdua d’expressió gènica i proteica de LMO2, detectable immunohistoquímicament. Secundaris: 1. Avaluar les associacions entre MYC, LMO2 i immunofenotip en LBCL, estudiar la utilitat de LMO2 en relació a MYC a nivell immunohistoquímic com predictor de la presència de MYC-R. 2. Avaluar la utilitat de dos clons immunohistoquímics diferents de LMO2 (1A9-1 i SP51); comparar-los entre ells i amb MYC. 3. Avaluar si l’expressió inmunohistoquímica de LMO2 aporta informació pronòstica en els LCBL. 4. Avaluar si l’absència d’expressió inmunohistoquímica de LMO2 és útil pel diagnòstic diferencial entre els BL i altres LBCL. 5. Avaluar si l’estudi de LMO2 i MYC a nivell de RNAm té interès clínic. Resultats. Els estudis han generat tres publicacions: 1. Colomo L, Vázquez I, Papaleo N, et al. LMO2-negative expression predicts the presence of MYC translocations in aggressive B-cell lymphomas. Am J Surg Pathol 2017; 41: 877-886. doi: 10.1097/PAS.0000000000000839 2. Vázquez I, Papaleo N, Garcia E, et al. Clinical Interest of LMO2 Testing for the Diagnosis of Aggressive Large B-Cell Lymphomas. Cancers (Basel) 2020 Apr 5; 12(4): 884. doi: 10.3390/cancers12040884 3. Vázquez I, Papaleo N, Lop J, et al. Lack of expression of LMO2 clone SP51 identifies MYC rearrangements in aggressive large B-cell lymphomas. Virchows Arch. 2021 Apr 3. doi: 10.1007/s00428-021-03091-9 Conclusions. 1. La pèrdua d’expressió immunohistoquímica de LMO2, estudiat amb ambdós clons (1A9-1 iSP51) prediu la presència de MYC-R en LBCL. 2. Aquesta capacitat predictora és especialment útil en LBCL amb un perfil immunofenotípic GCB. 3. Ambdós clons de LMO2 reconeixen la presència de MYC-R millor que l’estudi immunohistoquímic de MYC, també en els casos CD10+. 4. Els resultats obtinguts han estat superiors en estudiar casos de manera prospectiva, recomanant la incorporació del marcador com part del panell rutinari utilitzat en la caracterització immunohistoquímica dels LBCL. 5. L’expressió de LMO2, tant a nivell de mRNA com proteic a través de la immunohistoquímica aporta informació pronòstica en els LBCL. 6. L’estudi inmmunohistoquímic de LMO2 és útil per a l’estudi de limfomes, com el BL i diferenciar-los d’altres entitats.

Introducción. El término ‘linfoma B de células B grandes’ (LBCL, del inglés large B cell lymphoma) incluye un grupo heterogéneo de linfomas con diferentes características biológicas y patológicas. Engloban, entre otros, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), el linfoma de Burkitt (BL), el linfoma B de alto grado, no especificado (HGBL) y el HGBL con translocaciones de los genes MYC y BCL2 y/o BCL6. El gen MYC (c-MYC avian myelocytomatosis viral oncogen homolog) controla un amplio espectro de genes implicados en la regulación celular. Una expresión constitutiva de este gen favorece una transformación maligna. MYC está frecuentemente desregulado en LBCL y su presencia tiene implicaciones diagnósticas y pronósticas pues los reordenamentos de MYC (MYC-R) acostumbran a conferir un comportamiento biológico agresivo a los LBCL. El gen LMO2 (LIM domain only-2) codifica para una proteína que se expresa en los linfocitos B del centre germinal (GCB) i en un subgrupo de linfomas B derivados del GC como los DLBCL. Justificación científica. En el año 2006 se publicaron a New England Journal of Medicine los resultados de dos estudios realizados en LBCL. Entre otras conclusiones, una observación es que, los BL, que característicamente presenten MYC-R, tienen niveles bajos de expresión del gen LMO2. Hipótesis. Demostrar si la pérdida de expresión de LMO2 en LBCL predice la presencia de MYC-R y si se puede detectar inmunohistoquímicamente. Objectivos. Principal: 1. dentificar si la presencia de MYC-R en LBCL se asocia a la perdida de expresión génica i proteica de LMO2, detectable inmunohistoquímicamente. Secundarios: 1. Evaluar las asociaciones entre MYC, LMO2 y el immunofenotipo en LBCL, estudiar la utilidad de LMO2 en relación a MYC a nivel inmunohistoquímico como predictor de la presencia de MYC-R. 2. Evaluar la utilidad de dos clones inmunohistoquímicos diferentes de LMO2 (1A9-1 i SP51); comparar-los entre ellos y con MYC. 3. Evaluar si la expresión inmunohistoquímica de LMO2 aporta información pronóstica en los LCBL. 4. Evaluar si la ausencia de expresión inmunohistoquímica de LMO2 es útil para el diagnóstico diferencial entre los BL i otros LBCL. 5. Evaluar si el estudio de LMO2 i MYC a nivel de RNAm tiene interés clínico. Resultados. Los estudios han generado tres publicaciones: 1. Colomo L, Vázquez I, Papaleo N, et al. LMO2-negative expression predicts the presence of MYC translocations in aggressive B-cell lymphomas. Am J Surg Pathol 2017; 41: 877-886. doi: 10.1097/PAS.0000000000000839 2. Vázquez I, Papaleo N, Garcia E, et al. Clinical Interest of LMO2 Testing for the Diagnosis of Aggressive Large B-Cell Lymphomas. Cancers (Basel) 2020 Apr 5; 12(4): 884. doi: 10.3390/cancers12040884 3. Vázquez I, Papaleo N, Lop J, et al. Lack of expression of LMO2 clone SP51 identifies MYC rearrangements in aggressive large B-cell lymphomas. Virchows Arch. 2021 Apr 3. doi: 10.1007/s00428-021-03091-9 Conclusiones. 1. La pérdida de expresión inmunohistoquímica de LMO2, estudiado con ambos clones (1A9-1 i y SP51) predice la presencia de MYC-R en LBCL. 2. Esta capacidad predictora es especialmente útil en LBCL con un perfil inmunofenotípico GCB. 3. Ambos clones de LMO2 reconocen la presencia de MYC-R mejor que el estudio inmunohistoquímico de MYC, també en los casos CD10+. 4. Los resultados obtenidos han sido superiores para el estudio de casos de manera prospectiva, recomendando su incorporación como parte del panel rutinario utilizado en la caracterización inmunohistoquímica de los LBCL. 5. La expresión de LMO2, tanto a nivel de mRNA como proteico a través de la inmunohistoquímica aporta información pronóstica en los LBCL. 6. El estudio inmmunohistoquímico de LMO2 es útil para el estudio de linfomas, como el BL y diferenciarlos de otras entidades.

Introduction. The term ‘large B cell lymphoma’ (LBCL) includes a heterogeneous group of lymphomas with different biological and pathological characteristics. They include, among others, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Burkitt’s lymphoma (BL), high-grade B lymphoma not specified (HGBL-NOS), and HGBL with translocations of MYC and BCL2 and / or BCL6. The MYC gene (c-MYC avian myelocytomatosis viral oncogene homolog) controls a wide spectrum of genes involved in cell regulation. A constitutive expression of this gene favors a malignant transformation. MYC is frequently deregulated in LBCL and its presence has diagnostic and prognostic implications since MYC rearrangements (MYC-R) confer an aggressive biological behavior on LBCL. The LMO2 (LIM domain only-2) gene encodes a protein that is expressed in germinal center B lymphocytes (GCB) and in a subgroup of GC-derived B lymphomas such as DLBCL. Justification. In 2006, the results of two studies conducted on LBCL were published in the New England Journal of Medicine. Among other conclusions, one observation is that BLs, which characteristically present MYC-R, present low levels of expression of the LMO2 gene. Hypothesis. To demonstrate if the loss of LMO2 expression in LBCL predicts the presence of MYC-R and if it can be detected immunohistochemically. Objectives. Main objective: 1. Identify if the presence of MYC-R in LBCL is associated with the loss of gene and protein expression of LMO2, detectable immunohistochemically. Secondary objective: 1. To evaluate the associations between MYC, LMO2 and the immunophenotype in LBCL, to study the usefulness of LMO2 in relation to MYC at the immunohistochemical level as a predictor of the presence of MYC-R. 2. To evaluate the utility of two different immunohistochemical clones of LMO2 (1A9-1 and SP51); compare them with each other and with MYC. 3. To evaluate whether the immunohistochemical expression of LMO2 provides prognostic information in LCBL. 4. To evaluate whether the absence of immunohistochemical expression of LMO2 is useful for the differential diagnosis between BL and other LBCL. 5. To evaluate whether the study of LMO2 and MYC at the mRNA level is of clinical interest. Results: The studies have generated three publications: 1. Colomo L, Vázquez I, Papaleo N, et al. LMO2-negative expression predicts the presence of MYC translocations in aggressive B-cell lymphomas. Am J Surg Pathol 2017; 41: 877-886. doi: 10.1097 / PAS.0000000000000839 2. Vázquez I, Papaleo N, Garcia E, et al. Clinical Interest of LMO2 Testing for the Diagnosis of Aggressive Large B-Cell Lymphomas. Cancers (Basel) 2020 Apr 5; 12 (4): 884. doi: 10.3390 / cancers12040884 3. Vázquez I, Papaleo N, Lop J, et al. Lack of expression of LMO2 clone SP51 identifies MYC rearrangements in aggressive large B-cell lymphomas. Virchows Arch. 2021 Apr 3. doi: 10.1007 / s00428-021-03091-9 Conclusions. 1. The immunohistochemical loss of expression of LMO2, studied with both clones (1A9-1 and SP51) predicts the presence of MYC-R in LBCL. 2. This predictive capacity is especially useful in LBCL with a GCB immunophenotypic profile. 3. Both LMO2 clones capture the presence of MYC-R better than the immunohistochemical study of MYC, also in CD10 + cases. 4. The results obtained are better when cases are studied prospectively, so we recommend the incorporation of LMO2 as a common marker of the routine panel used in the immunohistochemical characterization of the LBCL. 5. The expression of LMO2, both mRNA and protein levels through immunohistochemistry provides prognostic information in LBCL.