La fatiga a la malaltia inflamatòria intestinal

Abstract

La fatiga a la malaltia inflamatòria intestinal (MII) és un símptoma molt freqüent, fins i tot en absència d’activitat clínica. La fatiga afecta a la qualitat de vida dels pacients que la pateixen i no es disposa d’un tractament eficaç. L’acupuntura és efectiva en el tractament de pacients amb fatiga per altres malalties cròniques, però fins a l’actualitat no s’ha avaluat la seva eficàcia en el tractament de la fatiga associada a la MII. La fisiopatologia de la fatiga és multifactorial i complexa i el seu diagnòstic és subjectiu. Disposar de biomarcadors podria ser útil per caracteritzar als pacients, però fins ara no se n’han identificat. En el cas de que es detectes, mitjançant lipidòmica, un perfil lipídic específic associat a astènia crònica, podria ser una eina útil, tant per disposar d’un biomarcador, com per ajudar a explicar la seva patogènia. Aquests aspectes no s’han avaluat fins a l’actualitat.

Els estudis pilot, que componen aquesta tesis doctoral, pertanyen a una mateixa línia d’investigació i estudien diversos aspectes de la fatiga en la MII.

El primer estudi és un estudi aleatoritzat, simple cec, per avaluar l’efecte de l’electroacupuntura (EAc) comparat amb l’acupuntura sham (ShEAc) i un grup control de no intervenció en pacients amb MII quiescent i fatiga. El segon és un estudi pilot que analitza el perfil lipidòmic dels pacients amb MII i fatiga.

Els resultats del primer estudi mostren que tant l’EAc com la ShEAc es van associar a una millora de la fatiga reflectida en un increment de les puntuacions del qüestionari de fatiga FACIT-FS. En el cas de l’EAc, l’increment va ser de 9,5 punts (95% CI: 6,8-12,3, p < 0,001), mentre que en el cas de ShEAc, l’increment va ser de 5,5 punts (95% CI: 2,7-9,7, p = 0,015). En canvi, el grup de no intervenció no va presentar canvis significatius (p = 0,34). No hi hagueren diferències observades entre els grups amb tractament amb EAc i ShEAc (p = 0,168). Això suggereix que l’acupuntura és eficaç, però en bona part per efectes inespecífics de la punció i/o per efecte placebo.

A més, també s’avaluà l’efecte de l’EAc en la qualitat de vida, la depressió i ansietat. L’EAc s’associà significativament a una milloria de la qualitat de vida amb un increment de 5,1 punts (95% CI: 3,6-17,6, p = 0,006) del qüestionari IBDQ-9; una milloria de la depressió, amb una disminució de 8,9 punts (95%CI: 4-1,8, p = 0,002) del qüestionari de Beck, i una milloria de l’ansietat amb una disminució de 10,6 punts (95%CI: 3,6-17,6, p = 0,006) del qüestionari d’ansietat de Hamilton.

D’altra banda, en el segon estudi vàrem observar que el perfil lipidòmic mostrà canvis en els lípids associats a fatiga i MII. En els pacients amb fatiga s’observà un descens en els nivells de fosfatidilcolines, plasmanils, esfingomielines, lisofosfatidilcolines, fosfatidiletanolamines, fosfatidilinositols, fosfatidilserines i eicosanoides. També s’observà una alteració del metabolisme de l’àcid araquidònic (p < 0,003), dels glicerofosfolípids (p < 0,05) i dels esfingolípids (p < 0,05). A la xarxa d’interacció entre proteïnes i metabòlits, s’observaren 42 proteïnes entre les que destacaren l’abhidrolasa que conté el domini 4, N-Acil fosfolipasa B (ABHD4), la proteïna de transferència de glucòlids (GLTP) i la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT).

La fatiga en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un síntoma muy frecuente, incluso en ausencia de actividad clínica. La fatiga afecta a la calidad de vida de los pacientes que la padecen y no se dispone de un tratamiento eficaz. La acupuntura es efectiva en el tratamiento de pacientes con fatiga y otras enfermedades crónicas, pero hasta la actualidad no se ha evaluado su eficacia en el tratamiento de la fatiga asociada a la EII.

La fisiopatología de la fatiga es multifactorial y compleja y su diagnóstico es subjetivo. Disponer de biomarcadores podría ser útil para caracterizar a los pacientes, pero hasta ahora no se han identificado. En el caso de detectarse, mediante lipidómica, un perfil lipídico específico asociado a astenia crónica, podría ser una herramienta útil, tanto para disponer de un biomarcador, como para ayudar a explicar su patogenia. Estos aspectos no se han evaluado hasta la actualidad.

Los estudios piloto, que componen esta tesis doctoral, pertenecen a una misma línea de investigación y estudian diversos aspectos de la fatiga en la EII.

El primer estudio es un estudio aleatorizado, simple ciego, para evaluar el efecto de la electroacupuntura (EAC) comparado con la acupuntura sham (ShEAc) y un grupo control de no intervención en pacientes con EII quiescente y fatiga. El segundo es un estudio piloto que analiza el perfil lipidómico de los pacientes con EII y fatiga.

Los resultados del primer estudio muestran que tanto la EAC como la ShEAc se asociaron a una mejora de la fatiga reflejada en un incremento de las puntuaciones del cuestionario de fatiga FACIT-FS. En el caso de la EAC, el incremento fue de 9,5 puntos (95% CI: 6,8-12,3, p <0,001), mientras que en el caso de ShEAc, el incremento fue de 5,5 puntos (95% CI: 2,7-9,7, p = 0,015). En cambio, el grupo de no intervención no presentó cambios significativos (p = 0,34). No hubo diferencias observadas entre los grupos con tratamiento con EAC y ShEAc (p = 0,168). Esto sugiere que la acupuntura es eficaz, pero en buena parte por efectos inespecíficos de la punción y / o por efecto placebo.

Además, también se evaluó el efecto de la EAC en la calidad de vida, la depresión y ansiedad. La EAC se asoció significativamente a una mejoría de la calidad de vida con un incremento de 5,1 puntos (95% CI: 3,6-17,6, p = 0,006) del cuestionario IBDQ-9; una mejoría de la depresión, con una disminución de 8,9 puntos (95% CI: 4-1,8, p = 0,002) del cuestionario de Beck, y una mejoría de la ansiedad con una disminución de 10,6 puntos ( 95% CI: 3,6-17,6, p = 0,006) del cuestionario de ansiedad de Hamilton.

Por otra parte, en el segundo estudio observamos que el perfil lipidómico mostró cambios en los lípidos asociados a fatiga y EII. En los pacientes con fatiga se observó un descenso en los niveles de fosfatidilcolina, plasmanilos, esfingomielina, lisofosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina y eicosanoides.

También se observó una alteración del metabolismo del ácido araquidónico (p <0,003), de los glicerofosfolípidos (p <0,05) y los esfingolípidos (p <0,05). En la red de interacción entre proteínas y metabolitos, se observaron 42 proteínas entre las que destacaron la abhidrolasa que contiene el dominio 4, N-Acil fosfolipasa B (ABHD4), la proteína de transferencia de glucólidos (GLTP) y la lecitina -colesterol aciltransferasa (LCAT).

Fatigue is a very common symptom in inflammatory bowel disease (IBD) even in the absence of clinical activity. Fatigue has an effect on patient quality of life and there is a lack of effective treatment. Acupuncture is effective in patients with fatigue and other chronic diseases. Nowadays, its effectiveness in treating IBS-associated fatigue has not been evaluated. The pathophysiology of fatigue is multifactorial and complex and its diagnosis is subjective. Fatigue biomarkers would be useful in characterizing patients. So far, however, biomarkers have not been detected. In the event that a specific lipid profile is detected, lipidomics could be a useful tool to identify a biomarker and to help explain fatigue pathogenesis. To date, these aspects have not been evaluated.

The pilot studies that perform this doctoral thesis belong to the same line of research, studying various aspects of fatigue.

The first study was a randomized, single-blind study to evaluate the effect of electroacupuncture (EAc) compared to sham acupuncture (ShEAc) and a non-intervention control group in patients with quiescent IBD and fatigue. The second study analyses the lipid profile of patients with IBD and fatigue.

The results of the first study show that both EAc and ShEAc were associated with an improvement in fatigue observed in an increase in FACIT-FS fatigue questionnaire scores. In the case of EAc, the increase was 9.5 points (95%CI: 6.75-12.3, p < 0.001), while in the case of ShEAc the increase was 5.46 points (95%CI: 2.7-9.7, p = 0.015). However, the non-intervention group showed no significant changes (p = 0.34). There were no differences between the EAc and ShEAc groups (p = 0.168). These results suggest that acupuncture was effective, but largely due to nonspecific puncture effects and / or placebo effects.

Moreover, the effect of EAc on quality of life, depression, and anxiety was evaluated. EAc was significantly associated with an improvement in quality of life with a 5.1 point increase (95% CI: 3.6&#8211;17.6, p = 0.006) on the IBDQ-9 questionnaire; an improvement in depression, with a decrease of 8.9 points (95% CI: 4-1.8, p = 0.002) of the Beck questionnaire, and an improvement in anxiety with a decrease of 10.6 points (95% CI: 3.6-17.6, p = 0.006) from the Hamilton anxiety questionnaire.

On the other hand, in the second study we observed that the lipidomic profile showed changes in lipids associated with fatigue and IBD. Decreased levels of phosphatidylcholines, plasmanyls, sphingomyelins, lysophosphatidylcholines, phosphatidylethanolamines, phosphatidylinositols, phosphatidylserines, and eicosanoids were observed in patients with fatigue.

Alteration of arachidonic acid metabolism (p < 0.003), glycerophospholipids (p < 0.05) and sphingolipids (p < 0.05) was also observed. In the protein-metabolite interaction network, 42 proteins were observed, including ABDH4, GLTP and LCAT.