Calix[4]pyrrole cavitands for supramolecular sensing and catalysis

Abstract

Aquesta tesi tracta sobre el disseny i la síntesi de cavitands de tipus calix[4]pirrole i el seu ús com a quimiosensors i lligands per a complexos catalítics supramoleculars d'or. Per al disseny dels quimiosensors, s’han triat cavitands del tipus monofosfonats calix[4]pirrole(C4P). S’ha demostrat la importància del grup fosfonat polar i la seva orientació relativa per a la formació de complexos d'inclusió amb derivats de la creatinina. A continuació, s’han desenvolupat dos IDAs fluorescents per a la detecció de creatinina (Cr, utilitzat com a biomarcador de la funció renal) i la seva versió lipofílica, l'hexilcreatinina. Els complexos dels receptors C4P utilitzats en el IDA, ja sigui amb els indicadors o els derivats de la creatinina han mostrat una estequiometria 1:1 i eren termodinàmicament i cinèticament altament estables. Es destaca que l'IDA desenvolupat emprant un receptor fluorescent C4P ha mostrat un límit de detecció adequat per a la quantificació de les concentracions de creatinina a l'orina de pacients sans i malalts. A més, s’ha preparat un quimiosensor covalent per a la creatinina que funciona mitjançant un mecanisme directe BBS (de les sigles en anglès de Binding Based Sensing). El seu disseny sense precedents va permetre la detecció directa dels derivats de la creatinina sense dependre dels IDA. També s’han dissenyat i sintetitzat dos quimiosensors covalents diastereomèrics per al reconeixement selectiu d'aminoàcids (L-prolina i àcid L-pipecòlic) mitjançant espectroscòpia de fluorescència. Hem demostrat que els quimiosensors preparats es poden utilitzar en experiments directes de BBS i en IDAs. Finalment, s’han sintetitzat dos complexos de coordinació d'or isomèrics de fosforamidita calix[4]pirrole. S’ha avaluat la seva activitat catalítica en la reacció d'hidratació d'alquins utilitzant una sèrie de substrats que tenien un alquí terminal i un anell de sis membres amb i sense un grup carbonil de diferent polaritat (basicitat). Mitjançant experiments cinètics, s’ha demostrat que la polaritat del grup funcional respecte el residu cíclic dels substrats, així com l'orientació de l'enllaç P-Au dels catalitzadors són clau per entendre el resultat de les reaccions d'hidratació de l'alquí terminal catalitzades.

Esta tesis trata del diseño y síntesis de cavitandos de tipo de calix[4]pirrol y su uso como quimiosensores y ligandos para complejos catalíticos supramoleculares de oro. Para el diseño de los quimiosensores, elegimos mono-fosfonato calix[4]pirrol (C4P). Demostramos la importancia del grupo polar fosfonato y su orientación relativa para la formación de complejos de inclusión con derivados de creatinina. A continuación, desarrollamos dos diferentes IDA fluorescentes para la detección de creatinina (Cr, utilizado como biomarcador para la función renal) y su versión lipofílica, hexilcreatinina. Los complejos de los receptores C4P usados en los IDA, ya sea con los indicadores o con los derivados de creatinina, mostraron una estequiometría 1: 1 y fueron altamente estables tanto termodinámicamente como cinéticamente. Sorprendentemente, el IDA desarrollado utilizando un receptor C4P fluorescente mostró un límite de detección adecuado para la cuantificación de creatinina en la orina de pacientes sanos y enfermos. Además, preparamos un quimiosensor covalente para la detección de creatinina que opera a través de un mecanismo “BBS”. Su novedoso diseño permitió la detección directa de derivados de creatinina sin tener que depender de IDA. También diseñamos y sintetizamos dos quimiosensores covalentes diastereoisómeros para el reconocimiento selectivo de aminoácidos (L-prolina y ácido L-pipecólico) mediante espectroscopia de fluorescencia. Demostramos que los quimiosensores preparados se pueden usar en experimentos de BBS directos e IDA. Finalmente, sintetizamos dos complejos de coordinación isoméricos de fosforamidita de oro calix[4]pirrol. Evaluamos su actividad catalítica en la reacción de hidratación del alquinos usando una serie de sustratos que tienen un alquino terminal y un sustituyente de anillo de seis miembros con un grupo carbonilo de diferente polaridad (basicidad) y que carecen de él. Mediante experimentos cinéticos, demostramos que la polaridad del grupo funcional del residuo cíclico de los sustratos, así como la orientación del enlace P-Au de los catalizadores, son clave para comprender el resultado de las reacciones de hidratación catalizadas del alquino terminal.

This thesis deals with the design and synthesis of calix[4]pyrrole cavitand scaffolds and their use as chemosensors and ligands for supramolecular catalytic gold-complexes. For the design of the chemosensors, we chose mono-phosphonate calix[4]pyrrole (C4P). We demonstrated the importance of the polar phosphonate group and its relative orientation for the formation of inclusion complexes with creatinine derivatives. Next, we developed two different fluorescent IDAs for the sensing of creatinine (Cr, used as biomarker for kidney function) and their lipophilic version, hexylcreatinine. The complexes of the C4P receptors used in the IDAs, either with the indicators or the creatinine derivatives displayed a 1:1 stoichiometry and were thermodynamically and kinetically highly stable. Remarkably, the developed IDA using a fluorescent C4P receptor displayed a limit of detection adequate for the quantification of creatinine concentrations in the urine of healthy, as well as sick patients. In addition, we prepared a covalent chemosensor for creatinine operating through a direct BBS mechanism. Its unprecedent design allowed the direct sensing of creatinine derivatives without having to rely on IDAs. We also designed and synthesized two diastereomeric covalent chemosensors for the selective recognition of amino acids (L-proline and L-pipecolic acid) using fluorescence spectroscopy. We demonstrated that prepared chemosensors can be used in direct BBS experiments and IDAs. Finally, we synthesized two isomeric gold phosphoramidite calix[4]pyrrole coordination complexes. We evaluated their catalytic activity in the alkyne hydration reaction using a series of substrates having a terminal alkyne and a six-membered ring substituent with a carbonyl group of different polarity (basicity) and lacking of it. Using kinetic experiments, we showed that the polarity of the functional group un the cyclic residue of the substrates, as well as the orientation of the P-Au bond of the catalysts are key in understanding the outcome of the catalyzed hydration reactions of the terminal alkyne.