Modificaciones en la herencia epigenética inducidas por la dieta grasa revertidas por el resveratrol en el modelo murino SAMP8

Abstract

Factores ambientales como el ejercicio, el estrés o la dieta contribuyen a la patogénesis de enfermedades asociadas al deterioro cognitivo y al envejecimiento, modulando mecanismos de expresión génica que son susceptibles de modificarse y de ser heredados a la descendencia. Este proceso se conoce como herencia epigenética y juega un papel importante en la etiología del envejecimiento patológico. Por un lado, en las últimas décadas se ha producido un aumento de esperanza de vida en la población mundial, pero, por otro lado, se ha visto incrementada la prevalencia de enfermedades asociadas con la edad que cursan con deterioro de las funciones cognitivas como, la memoria, el aprendizaje, que impiden la autonomía de la persona y, finalmente, la muerte. Debido a esto ha aumentado el interés por el estudio de la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y las posibles dianas terapéuticas.

Los factores ambientales a los que un individuo ha estado expuesto a lo largo de su vida, como por ejemplo una dieta alta en grasas (HFD) predispone, junto a los factores genéticos y su interacción, a un envejecimiento prematuro y a enfermedades como la obesidad o síndrome metabólico (SM) que, a su vez, son factor de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas, es más, predisponiendo a la descendencia a procesos de neurodegeneración. Los cambios epigenéticos producidos por un factor ambiental al cual ha sido expuesto de manera directa y que tienen un efecto en el fenotipo se le conoce como herencia epigenética intergeneracional (HEI), mientras que, si los cambios epigenéticos se mantienen en las siguientes generaciones, las cuales han sido expuestas indirectamente al factor causal se le denomina herencia epigenética transgeneracional (HET).

Una dieta rica en polifenoles, como el resveratrol (RSV) contribuye a un envejecimiento sano, regulando mecanismos moleculares y cognitivos implicados en la neurodegeneración. El RSV es un fitoalexina de la familia de los estilbenos presente en una gran variedad de plantas y alimentos com o las uvas, cacahuetes, frutos rojos, el chocolate, el té o el vino tinto. Se caracteriza por tener un efecto pleiotrópico, es decir, de tener múltiples beneficios como su efecto antienvejecimiento, antioxidante, antinflamatorio, antidiabético, antiobesida d y neuroprotectora gracias a su acción en diferentes vías moleculares implicadas en el proceso de envejecimiento como el estrés oxidativo (EO), la inflamación, disfunción sináptica, que conjuntamente, provocan muerte neuronal y deterioro cognitivo.

El objetivo de este estudio fue investigar el efecto neuroprotector de una dieta materna rica en RSV en la descendencia adulta del modelo de ratón con senescencia acelerada (SAMP8) en relación con los mecanismos moleculares y cognitivos que subyacen a el proceso de envejecimiento. Además, estudiar los cambios epigenéticos producidos por el RSV y su efecto sobre mecanismos de senescencia en la primera y segunda generación (F1 y F2, respectivamente). También, demostrar que el RSV protege ante la exposición a una HF D materna y que es capaz de revertir el daño producido por la misma en ambas generaciones.

Los resultados de esta investigación demuestran que el consumo de una dieta materna rica en RSV antes del embarazo produce cambios en la maquinaria epigenética en genes implicados en el deterioro cognitivo y envejecimiento como; el EO, la neuroinflamación, la biogénesis mitocondrial, la autofagia y el estrés del retículo endoplasmático (ERE), promoviendo un efecto neuroprotector a través de las generaciones F1 y F2 del modelo murino SAMP8. Por tanto, el RSV mostró un efecto neuroprotector a través de la HET. Además, se demostró que el RSV es capaz de proteger del daño producido por el consumo de una HFD materna en las siguientes generaciones destacando el efecto intergeneracional en la F1 sobre marcadores asociados a la neuroinflamación, SM, metabolismo energético y plasticidad sináptica a través de cambios producidos en la maquinaria epigenética,previniendo el deterioro cognitivo en la descendencia del modelo murino SAMP8.

En conclusión, en este estudio se demostró el efecto neuroprotector de una dieta materna rica en RSV en la prevención del deterioro cognitivo asociado a la edad en la descendencia, además del riesgo de una HFD en la manifestación del SM, que promueve un envejecimiento prematuro en la descendencia adulta del ratón SAMP8. Finalmente, se ha demostrado la importancia de los mecanismos epigenéticos y la dieta a través de la herencia transgeneracional como dianas terapéuticas ante el envejecimiento patológico.

Multiple environmental factors, such as exercise, stress or diet contribute to the pathogenesis of diseases associated with cognitive deterioration and aging by modulating gene expression mechanisms that are susceptible to modification and to be inherited to the offspring. This process is known as epigenetic inheritance and plays an important role in the etiology of the pathological aging process. On the one hand, in recent decades there has been an increase in life expectancy in the world population. On the other hand, the prevalence of diseases associated with age and cognitive decline has increased. Specifically, memory and learning impairment, which impede the autonomy of the person and, finally, causing death. Due to this, interest in the study of the etiology of neurodegenerative diseases (NDs) and possible therapeutic targets has increased.

The environmental factors to which an individual has been exposed throughout his life, such as a high fat diet (HFD) predisposes, together with genetic factors and their interaction, to a premature aging and diseases. For example, obesity or metabolic syndrome (MS) which, in turn, are a risk factor for NDs. Moreover, predisposing the offspring to pathological aging. Epigenetic changes produced by an environmental factor to which it has been indirectly exposed, and which influence the phenotype is known as intergenerational epigenetic inheritance (IEI), while, if epigenetic changes are maintained in subsequent generations, the which are not exposed to the causal factor is called transgenerational epigenetic inheritance (TEI).

A diet rich in polyphenols, such as resveratrol (RSV) contributes to healthy aging, regulating molecular and cognitive mechanisms that trigger EN. RSV is a phytoalexin from the stilbene family present in a wide variety of plants and foods (grapes, peanuts, red fruits, chocolate, tea or red wine). It is characterized by having a pleiotropic effect, that is, with beneficial effects, such as its anti-aging, antioxidant, anti-inflammatory, anti-diabetic, anti-obesity, and neuroprotective effect. This is due to its action on multiple molecular pathways involved in the aging process, for example, oxidative stress (OS), inflammation, synaptic dysfunction, triggering neuronal death and ultimately cognitive decline.

The objective of this study was to investigate the neuroprotective effect of a maternal diet rich in RSV in the adult offspring of the mouse model named senescence accelerated mouse prone 8 (SAMP8) in relation to the molecular and cognitive mechanisms that underlie the process of aging. Also, the epigenetic changes produced by RSV preventing cognitive deterioration and senescence mechanisms in the first and second generation (F1 and F2, respectively). In addition, to showing the protective effect of RSV against exposure to a maternal HFD and that it can reverse the damage produced by it in both generations.

The results of this research show that the consumption of a maternal diet rich in RSV before pregnancy produces changes in the epigenetic machinery in genes involved in cognitive decline and aging; EO, neuroinflammation, mitochondrial biogenesis, autophagy and ERS, promoting a neuroprotective effect through the F1 and F2 generations of the SAMP8 mouse. Therefore, RSV shows a neuroprotective effect through TEI. In addition, it was shown that RSV can protect against the damage produced by the consumption of a maternal HFD in the following generations, highlighting the intergenerational effect in F1 on markers associated with neuroinflammation, MS, energy imbalance, synaptic plasticity. These changes produced in the epigenetic machinery preventing cognitive decline in the offspring of SAMP8 mice.

In conclusion, this study demonstrated the neuroprotective effect of a maternal diet rich in RSV in the prevention of cognitive deterioration associated with age in the offspring, in addition, to the risk of an HFD in the manifestation of MS, which promotes premature aging in the adult offspring of the SAMP8 mouse. Finally, the importance of epigenetic mechanisms and diet through IEI have been demonstrated as therapeutic targets in the face of pathological aging.