Targeting the I(2) Imidazoline Receptors: the neuroprotective role of selective ligands in Alzheimer’s Disease

Abstract

The identification of imidazoline receptors (IR) as a novel class of receptors has posed manifold research questions regarding their pharmacological and potential therapeutic properties. Among them, I2-IR receptors are widely distributed in the central nervous system (CNS) with predominant localization in glial cells. Remarkably, their activation has been shown to exhibit neuroprotective properties, yet through not fully understood molecular mechanisms. Furthermore, alterations of I2-IR density have been detected in patients with different brain disorders, including Alzheimer’s Disease (AD), suggesting a potential therapeutic value of I2 -IR in AD.

The latter suggestion is of special clinical significance since AD is an irreversible neu- rodegenerative disease and the most common form of dementia that affects millions of people worldwide. The consequences of AD range from detrimental outcomes for both the patients and their caregivers to a wide socioeconomic footprint, and unfortunately, there is still no cure for the disease. At the same time, AD prevalence is rapidly growing due to an increase in life expectancy in developed countries, further highlighting the urgency to identify new targets for halting disease progression and providing effective treatment.

In this context, this doctoral dissertation aims to contribute to the scientific knowledge of I2 -IR pharmacological possibilities in neurodegenerative diseases with unmet medical needs, such as AD. More concretely, during this thesis, we evaluate the neuroprotective properties of both well-established and structurally novel selective I2 -IR ligands in late- onset AD (LOAD) and early-onset AD (EOAD) mouse models, with the aim to point out I2 -IR as a novel potential therapeutic target for AD.

In summary, we demonstrate that chronic treatment with potent and highly selective I2-IR ligands prevents cognitive decline and ameliorates behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD) -related phenotypes such as anxiety-, depressive-like behaviours and social deficits in the AD mouse models used. Furthermore, the prevention of the generalized cognitive downfall of the mice delivered by I2-IR treatments is consistent with favourable alterations at a molecular level. Notably, we provide evidence for beneficial effects on the AD classical hallmarks, namely Aβ pathology and tau hyperphosphorylation, as well as mitigation of neuroinflammation and oxidative damage, processes with a pivotal role in AD initiation and progression. Remarkably, we detected alterations in Ca2+ related key enzymes induced by selective I2 -IR treatment, providing insights into processes involved in the mechanism of neuroprotective action of I2 -IR ligands. Ultimately, in our hands, I2-IR treatment exerted greater beneficial effects than donepezil under the neurodegenerative process. We conclude that I2-IR modulation by selective ligands can be a novel therapeutic strategy for AD therapy.

La identificación de los receptores imidazolínicos (IR) como una nueva clase de receptores ha planteado múltiples cuestiones sobre sus propiedades farmacológicas potenciales y terapéuticas. Los receptores I2-IR están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central con una localización predominante en las células gliales. Se ha demostrado que su activación tiene propiedades neuroprotectoras, aunque los mecanismos moleculares por los cuales se produce no se no son totalmente conocidos. Además, en pacientes con diferentes trastornos cerebrales, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA) se han detectado alteraciones en la densidad de I2-IR, lo que sugiere un valor terapéutico potencial de los I2-IR en la EA.

Esta última sugerencia es de especial importancia clínica, ya que la EA es una enfermedad neurodegenerativa irreversible además de ser la forma más común de demencia, que afecta a millones de personas en todo el mundo. Las consecuencias de la EA abarcan desde los efectos perjudiciales tanto para los pacientes como para sus cuidadores hasta un impacto socioeconómico y, por desgracia, aún no existe cura para la enfermedad. Al mismo tiempo, la prevalencia de la EA está creciendo rápidamente debido al aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados, lo que pone de manifiesto la urgencia de identificar nuevas dianas terapéuticas para detener la progresión de la enfermedad y proporcionar un tratamiento eficaz.

En este contexto, esta tesis doctoral pretende contribuir al conocimiento científico de las posibilidades farmacológicas de los I2 -IR en enfermedades neurodegenerativas con necesidades médicas no cubiertas, como la EA. Más concretamente, durante esta tesis, evaluamos las propiedades neuroprotectoras de ligandos selectivos de los I2-IR, que están bien caracterizados además de ser estructuralmente novedosos, en modelos de ratón de EA de inicio tardío y de inicio temprano, con el objetivo de proponer a los I2-IR como una nueva diana terapéutica para la EA.

En resumen, demostramos que el tratamiento crónico con ligandos potentes y altamente selectivos para los I2-IR previene el deterioro cognitivo y mejora los fenotipos relacionados con los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia, como los comportamientos ansiosos y depresivos además de los déficits sociales en los modelos de ratón de EA utiliza- dos. Además, la prevención del declive cognitivo generalizado de los ratones tratados con los diferentes ligandos I2 -IR es coherente con los cambios positivos a nivel molecular. En particular, aportamos pruebas de los efectos beneficiosos sobre las principales característi- cas de la EA como la patología Aβ y la hiperfosforilación de Tau, además de la mitigación de la neuroinflamación y el daño oxidativo, procesos con un papel fundamental en el inicio y la progresión de la EA. Notablemente, hemos detectado alteraciones en las enzimas clave relacionadas con la señalización de Ca2+ inducidas por el tratamiento con ligandos selectivos de los I2-IR, lo que proporciona información sobre los procesos implicados en el mecanismo de acción neuroprotectora. Finalmente, el tratamiento con ligandos I2-IR ejerció mayores efectos beneficiosos que el donepezilo en el proceso neurodegenerativo. Concluimos, por lo tanto, que la modulación del I2-IR mediante ligandos selectivos puede ser una estrategia terapéutica novedosa para la EA.