Inestabilidad cromosómica y migración celular: JAK/STAT y una función no apoptótica de las caspasas efectoras

Abstract

El modelo tumoral presentado por nuestro laboratorio ha demostrado que los tumores CIN son capaces de reproducir de forma eficiente fenómenos invasivos de los tumores epiteliales. De acuerdo con los datos recopilados en este campo queda vigente que hay diferentes vías que pueden ser responsables de la activación de la invasividad mediante la activación de la vía apoptótica. Con el fin de clarificar la contribución de las caspasas y las vías implicadas en la invasividad celular en nuestro modelo, los objetivos presentados a resolver en este trabajo fueron:

• Caracterización general del evento de migración.

• Determinación de los componentes de la vía apoptótica implicados en el fenotipo invasivo • Confrontación de las funciones en muerte e invasividad de dichos componentes. • Estudio del papel de la vía de JNK en el fenómeno invasivo, así

como la posible implicación de Dp53 o la vía de JAK/STAT.

• Evolución temporal de la activación de la vía apoptótica.

De acuerdo con los resultados obtenidos durante este trabajo, como se explicará durante los resultados, se vio que había una coexistencia de dos vías que contribuían al fenómeno invasivo. En este punto se generaron dos nuevos objetivos con el fin de aportar más información en este ámbito:

• Interacción entre la vía de JNK y JAK/STAT para determinar si la exclusión en la población migratoria es consecuencia de un bloqueo mutuo. • Evolución temporal de ambas vías en situación tumoral. • Evolución temporal de las dos poblaciones migratorias en los tumores CIN.

Chromosomal Instability, or CIN, has been extensively related to carcinogenic development given that it is present in a high percentage of the epithelial tumors. CIN induction generates a high rate of aneuploidies, generating important levels of cell stress and activating response mechanisms as JNK or JAK/STAT pathways.

One of the main factors in tumor progression is the development of invasiveness capacities. Using a chromosomal instability model combined with cell death blocking, we were able to detect the presence of two different migrating models in the invasiveness population. This migrating phenotype was mainly composed by two different cell groups mostly exclusive: one migrating model guided by JNK pathway, whose role in invasiveness was previously characterize by our lab, and another migrating model dependent of the JAK/STAT pathway and the proinflammatory cytokine UPD3.

Related with that second population, dependent on the JAK/STAT pathway, we described that it controls cell invasiveness mediating a non- apoptotic function of caspases by the regulation of the proapoptotic gene hid. As a result of the systemic effect originated by the tumor, JAK/STAT pathway and caspases pathway were overactivated during tumor progression, and, in consequence, its invasiveness capacity also increased over time. Altogether, these results provide a new perspective of tumoral development and its interaction with other tissues, but also, a new non-apoptotic role of caspases that is crucial for carcinogenic progression.