The discovery and development of a Rh-catalyzed carbyne transfer platform for the skeletal modification of C(sp2)–C(sp2) bonds

Abstract

L’objectiu principal d’aquesta tesi era descobrir i desenvolupar una nova plataforma per a la transferència de carbins catalitzada per metalls de transició per tal de descobrir noves regles de reactivitat del carboni, aplicades en la edició de l’esquelet de molècules insaturades. L’ús de fonts estables de carbins decorades amb grups de iode hipervalent [I(III)(Ar)(X)] i diazo (=N2) va ser clau per aquesta tesi. Complexes carboxilats de di-rodi van permetre la activació catalítica del diazo i generació de carbens de rodi que emulaven el comportament de carbè/carbocatió d’un carbí catiònic (:+C–R). Els carbinoides de rodi provocaren el trencament d’enllaços C(sp2)–C(sp2) d’alquens i diens insertant una unitat monovalent de carboni entre els carbonis amb hibridació sp2 a través de la formació d’intermedis cyclopropyl-I(III), capaços d’obrir-se electrocíclicament, seguint les regles de Woodward–Hoffmann–DePuy. Aquest procés generà cations al·lílics que es van poder interceptar amb un ampli ventall de nucleòfils, formant valuosos “building blocks” al·lílics. Seguidament, vam explotar la nostra transferència catalítica de carbins per a la síntesi d’estereocentres fluorats terciaris. Aquest procés es basà en la generació de cations al·lílics terciaris a partir d’alquens 1,1-disubstituïts i subseqüent fluoració nucleòfila amb excel·lent selectivitat ramificat/lineal. Trets notables d’aquest procés foren l’ampli rang d’aplicació, la síntesi de (±)-F-flurbiprofè i l’aplicació en radiofluoració. Finalment, desenvolupàrem una conversió d’alquè a diè a través de la inserció dessaturativa a enllaços C(sp2)–C(sp2), procés alternatiu a la clàssica dessaturació catalítica d’alquens. En conjunt, creiem que la inserció d’una unitat monovalent de carboni en enllaços C(sp2)–C(sp2) representa una oportunitat com a eina per a l’edició molecular, rellevant per arribar a espais desconeguts en descobriment de fàrmacs i millorar la síntesi de productes naturals.

El objetivo principal de esta tesis era descubrir i desarrollar una nueva plataforma para la transferencia de carbinos catalizada por metales de transición para descubrir nuevas reglas de reactividad del carbono, aplicadas a la edición del esqueleto de moléculas insaturadas. El uso de fuentes estables de carbinos decoradas con grupos de iodo hipervalente [I(III)(Ar)(X)] i diazo (=N2) fue clave para esta tesis. Complejos carboxilatos de di-rodio permitieron la activación catalítica del diazo y generación de carbenos de rodio que emulaban el comportamiento carbeno/carbocatión de un carbino catiónico (:+C–R). Los carbinoides de rodio provocaron la rotura de enlaces C(sp2)–C(sp2) de alquenos i dienos insertando una unidad monovalente de carbono entre los carbonos con hibridación sp2 a través de la formación de intermedios cyclopropyl-I(III), capaces de abrirse electrocíclicamente siguiendo las reglas de Woodward–Hoffmann–DePuy. Este proceso generó cationes alílicos que se pudieron interceptar con un amplio rango de nucleófilos, formando valiosos “building blocks” alílicos. Seguidamente, explotamos nuestra transferencia catalítica de carbinos para la síntesis de estereocentros fluorados terciarios. Este proceso se basó en la generación de cationes alílicos terciarios a partir de alquenos 1,1-disubstituidos i subsiguiente fluoración nucleófila con excelente selectividad ramificado/lineal. Características notables de este proceso fueron el amplio rango de aplicación, la síntesis de (±)-F-flurbiprofeno i la aplicación en radiofluoración. Finalmente, desarrollamos una conversión de alqueno a dieno a través de la inserción desaturativa a enlaces C(sp2)–C(sp2), proceso alternativo a la clásica desaturación catalítica de alquenos. En conjunto, creemos que la inserción de una unidad monovalente de carbono en enlaces C(sp2)–C(sp2) representa una oportunidad como herramienta para la edición molecular, relevante para llegar a espacios desconocidos en descubrimiento de fármacos i mejorar la síntesis de productos naturales.

The main objective of this thesis was the discovery and development of a new transition-metal-catalyzed carbyne transfer platform for the discovery of new carbon reactivity rules, applied in the skeletal editing of unsaturated molecules. Key on this thesis was the use of stable carbyne sources decorated with a hypervalent iodine moiety [I(III)(Ar)(X)] and a diazo functionality (=N2). Dirhodium carboxylate complexes enabled the catalytic diazo activation and generation of Rh-carbynoids as I(III)-substituted Rh-carbenes that emulated the carbene/carbocation behavior of a monovalent cationic carbyne (:+C–R). The Rh-carbynoids provoked the scission of C(sp2)–C(sp2) bonds of alkenes and dienes by inserting a monovalent carbon unit between both sp2-hybridized carbons, through the formation of cyclopropyl-I(III) intermediates able to undergo electrocyclic ring-opening, following the Woodward−Hoffmann−DePuy rules. Such process generated synthetically useful allyl cations that could be intercepted by a broad range of nucleophiles, leading to valuable allylic building blocks. Secondly, we exploited our catalytic carbyne transfer for the synthesis of fluorinated tertiary stereocenters. This process relied on the generation of tertiary allyl cations from 1,1-disubstituted alkenes that underwent nucleophilic fluorination with excellent branched/linear selectivity. Notable features of this process were the broad scope of 1,1-disubstituted alkenes, including natural products and drug molecule derivatives, applications in the late-stage fluorination of drug molecule and natural product derivatives, synthesis of a fluorinated drug molecule – (±)-F-flurbiprofen–and its translation to radiofluorination with [18F]TEAF. Finally, we developed an alkene-to-diene conversion by a desaturative C(sp2)–C(sp2) insertion, a distinct and alternative process to the classic catalytic alkene desaturation approaches. Overall, we believe that the insertion of a monovalent carbon unit in C(sp2)–C(sp2) bonds underscores an opportunity as a tool in skeletal editing that will be relevant to reach previously unattainable chemical space in drug discovery and development and to streamline the synthesis of complex natural products.