Detection of abnormal neural enconding of speech sounds at birth using the frequency-following response

Abstract

In humans, auditory system is functional at the end of the second trimester of pregnancy and its correct development is crucial to receive auditory inputs from our acoustic environment, exposure which, in turn, is essential far the language acquisition. Although the auditory system formation is influenced by genetic factors that program anatomic and physiologic changes, is also susceptible to environmental agents and the intrauterine period is the most vulnerable stage. Previous studies described that an unfavorable intrauterine environment could conditionate structurally and functionally the auditory system. Taking into account that birth weight represents the fetus growth during pregnancy and is a correlate of the intrauterine environment state, the present thesis aims to explore if an altered fetal growth is associated which abnormal neural encoding of speech sounds at birth.

Neonates born with an unexpected birth weight far their gestational age are at high risk of short­ and long-term complications. According to the Gaussian distribution of birth weight, there are two groups of babies located at each end that require special attention: neonates born small­ far-gestational age (SGA) are affected by fetal growth restriction (FGR) and neonates born large­ far-gestational age (LGA). Since the prevalence is approximately 9% far each group (SGA/FGR and LGA), reaching a combined incidence of 18% of total births in developed countries and being even higher in developing countries, the clinical and societal impact of an altered fetal growth cannot be ruled out. lnternational health organizations claim the need to improve SGA/FGR and LGA detection techniques and objective tooIs that enable the early identification of those cases at greatest health risk. Therefare, to contribute to this goal, we would like to explore whether essential language skills such as voice perception at birth could be affected by altered fetal growth through an auditory evoked potential called frequency-fallowing response (FFR). FFR reproduces with great fidelity the spectro-temporal features of the complex auditory stimulus such as music or speech.

Due to the small number of studies in which the neonatal FFR has been recorded, the first objective of the present doctoral thesis was to describe in depth the neonatal FFR and to corroborate the possibility of recording this electrophysiological response as part of the clinical routine. In the first study, we achieved this specific goal and a normative database describing neonatal FFR standards was published. Once the possibility of recording neonatal FFR was confirmed, we explored whether newborns affected by fetal growth restriction - a population traditionally associated with a high risk of communication disorders - were more likely to exhibit alterations in the encoding of voice-pitch through the FFR that their healthy peers. The

second study revealed that FGR neonates hadan altered perception of voice-pitch in the vowel region, an alteration that was consistent with the effects of white matter reported by radiological and animal studies. Finally, in the third study, we investigated whether those newborns located at the opposite end of the birth weight continuum, the so-called large-for­ gestational age (LGA), have an altered voice-pitch encoding. The results showed that being born LGA was associated with altered voice-pitch perception, and it was suggested that elevated adipose tissue could functionally limit, through proinflammatory agents, the brain structures involved in encoding complex sounds. Therefore, in the present thesis we have observed that being born with altered fetal growth is associated with altered coding of voice-pitch. However, more studies are needed with larger cohorts and longitudinal approaches that make it possible to corroborate the FFR's predictive power on language skills assessed by neurobehavioral tests.

En humans, el sistema auditiu és funcional al final del segon trimestre de l'embaràs i el seu correcte desenvolupament és crucial per rebre aportacions auditives del nostre entorn acústic, exposició que, al seu torn, és essencial pera l'adquisició del llenguatge. Tot i que la formació del sistema auditiu està influenciada per factors genètics els quals programen canvis anatòmics i fisiològics, també és susceptible als agents ambientals, i el període intrauterí és l'etapa més vulnerable. Estudis previs han descrit que un entorn intrauterí desfavorable podria condicionar estructuralment i funcionalment el sistema auditiu. Tenint en compte que el pes al naixement representa el creixement del fetus durant l'embaràs i és un correlat de l'estat del medi intrauterí, la present tesi té com a objectiu explorar si un creixement fetal alterat s'associa a una codificació neuronal anòmala de la parla en néixer.

Els nounats nascuts amb un pes al naixement no esperat per a la seva edat gestacional tenen un risc elevat de complicacions a curt i a llarg termini. Segons la distribució gaussiana del pes al naixement, es distingeixen dos grups de nadons situats un a cada extrem de la distribució que reclamen especial atenció: els nounats nascuts petits per la seva edat gestacional (PEG) o afectats per una restricció del creixement fetal (FGR) i els nounats nascuts grans per la seva edat gestacional (GEG). Atès que la prevalença és del 9% aproximadament per a cada grup (PEG / FGR i GEG), arribant a una incidència conjunta del 18% del total de naixements als països desenvolupats i sent, fins i tot, superior als països en desenvolupament, l'impacte clínic i social d'un creixement fetal alterat no es pot descartar. Les organitzacions internacionals de salut reclamen la necessitat de millorar les tècniques de detecció de PEG / FGR i GEG i eines objectives que possibilitin la identificació precoç d'aquells casos en major risc de salut. Per tant, per contribuir a aquesta finalitat, ens proposem explorar si les habilitats lingüístiques essencials com la percepció del to de veu en néixer podrien veure's afectades per un creixement fetal alterat mitjançant un potencial evocat auditiu anomenat resposta de seguiment de freqüencia (RSF). La RSF reprodueix amb una gran fidelitat els trets espectro-temporals de l'estímul auditiu complex que l'ha evocat. Per tant, recentment es suggereix aquesta resposta electrofisiològica com un correlat neuronal de la codificació de sons com la música o la parla.

Degut al nombre reduït d'estudis en que s'ha registrat la RSF en nadons, el primer objectiu de la present tesi doctoral va ser descriure amb profunditat la RSF neonatal i corroborar la possibilitat de registrar aquesta resposta electrofisiològica com a part de la rutina clínica de l'hospital. En el primer estudi, vam assolir aquest objectiu específic i es va publicar una base de dades normativa que descrivia els estàndards de la RSF neonatal. Un cop confirmada la possibilitat de registrar el

RSF neonatal, vam explorar si els nounats afectats per restricció de creixement fetal -una població tradicionalment associada a un alt risc de trastorns de la comunicació- tenien una probabilitat major de presentar alteracions en la codificació del to de veu per mitjà de la RSF que els seus companys sans. El segon estudi va revelar que els nounats FGR tenien una percepció del to alterada a la regió vocal, alteració que era compatible ambles afectacions de la substancia blanca reportades per estudis radiologics i animaIs. Finalment, al tercer estudi vam investigar si aquells nounats situats a l'extrem oposat del continu de pes al naixement, els anomenats nounats grans per la seva edat gestacional (GEG), presenten una codificació del to de veu alterada. Els resultats van mostrar que el fet de néixer GEG es va associar amb una percepció de to alterada i es va suggerir que el teixit adipós elevat podria limitar funcionalment, per mitjà d'agents proinflamatoris, les estructures cerebrals implicades en la codificació de sons complexos. Per tant, en la present tesi hem observat que néixer amb un creixement fetal alterat s'associa amb una codificació alterada del to de veu. No obstant això, es necessiten més estudis amb cohorts més grans i enfocaments longitudinals que facin possible corroborar el poder predictiu del FFR sobre les destreses lingüístiques avaluades per proves neuroconductuals.