Headache attributed to COVID-19: an opportunity to advance in understanding the pathophysiology of headache disorders

Abstract

A finals de 2019, va sorgir a la Xina un nou coronavirus, el SARS-CoV-2. La malaltia respiratòria greu, de la qual va ser responsable es va denominar COVID-19. La ràpida difusió del SARS-CoV-2 per tot el món va convertir el COVID-19 en una pandèmia. La cefalea era un símptoma de la infecció per SARS-CoV-2 comunament reportat, sovint intens i difícil de tractar. Com a neuròlegs, volíem comprendre millor la cefalea atribuïda a aquesta infecció però no hi havia literatura publicada específicament sobre aquest tema. El primer objectiu d’aquesta tesi doctoral va ser llavors descriure les característiques i l’evolució de la cefalea atribuïda al COVID-19. Realitzem un estudi prospectiu en una cohort de pacients amb COVID-19 atesos a urgències, on observem que un 75% presentava cefalea. Un 25% tenia una cefalea severa i incapacitant amb característiques similars a les de la migranya, que apuntaven a l’activació del sistema trigeminovascular a nivell fisiopatològic. Recollim dades a més llarg termini (9 mesos) de la nostra cohort de pacients i les ajuntem amb les cohorts d’altres centres espanyols, observant que un 16% dels pacients seguia amb cefalea, principalment amb característiques similars a les de la migranya. A més, a la nostra hipòtesi inicial estava analitzar la relació entre inflamació i cefalea. A la cohort de pacients recollits a urgències es van estudiar biomarcadors inflamatoris ja que el SARS-CoV-2 podia desencadenar una resposta inflamatòria exagerada que involucrava en concret la IL-6. Tot i que se sap que la IL-6 pot sensibilitzar el sistema trigeminovascular en models animals de migranya i, per tant, podria estar involucrada en la fisiopatologia de la cefalea, observem que els pacients amb COVID-19 amb cefalea sorprenentment tenien nivells més baixos i més estables d’IL-6 durant la fase aguda del COVID-19. Aquesta troballa probablement suggereix, d’una banda, que la IL-6 pot tenir un paper menys rellevant a la cefalea per COVID-19, i de l’altra, que els pacients amb cefalea tenen un millor control de la resposta inflamatòria, ja que nivells més alts de IL-6 estan associats a COVID-19 més greu. Estudiem també el pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP està involucrat en la fisiopatologia de la migranya, però també té altres funcions biològiques, inclosa la regulació de respostes inflamatòries pulmonar després de les infeccions. Considerant que els anticossos monoclonals contra el CGRP (mAbs) són un tractament disponible per a la prevenció de la migranya, estudiem si l’antagonisme de CGRP podria tenir un efecte potencialment beneficiós o perjudicial en termes del pronòstic del COVID-19 en pacients amb migranya actualment tractats. Vam dissenyar un estudi multicèntric espanyol, en què no es va evidenciar un pitjor pronòstic en pacients amb migranya amb COVID-19 que estaven tractats amb mAbs en comparació amb aquells que no feien servir aquest tractament. L’objectiu final d’aquesta tesi va ser analitzar la relació entre la presència de cefalea a la fase aguda de la infecció i el pronòstic del COVID-19. A la nostra cohort prospectiva observem que els pacients amb cefalea tenien millor pronòstic amb una setmana menys de durada de COVID-19. Aquesta troballa sense precedents ens va portar a realitzar una metaanàlisi dels estudis sobre mortalitat per COVID-19 que reportaven la cefalea com a símptoma de la infecció. Vam descobrir que la cefalea com a símptoma entre els pacients amb COVID-19 que van acudir als hospitals es correlacionava amb una major supervivència de COVID-19. Això indicaria que els mecanismes fisiopatològics subjacents a la cefalea a la fase aguda d’una infecció viral poden estar associats amb una millor capacitat de l’hoste de defensar-se contra el patogen.

A finales de 2019, surgió en China un nuevo coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). La enfermedad respiratoria, de la que fue responsable el SARS-CoV-2, se denominó enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La rápida difusión del SARS-CoV-2 por todo el mundo convirtió el COVID-19 en una pandemia. La cefalea era un síntoma de la infección por SARS-CoV-2 comúnmente reportado, a menudo intenso y difícil de tratar. Como neurólogos, queríamos comprender mejor la cefalea atribuida a esta infección pero no había literatura publicada específicamente sobre este tema. El primer objetivo de esta tesis doctoral fue entonces describir las características y evolución de la cefalea atribuida al COVID-19. Realizamos un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes con COVID-19 atendidos en urgencias, donde observamos que alrededor del 75% presentaba cefalea. De ellos, un 25% tenía una cefalea severa e incapacitante con características similares a las de la migraña, que apuntaban a la activación del sistema trigeminovascular a nivel fisiopatológico. Recogimos datos a más largo plazo (9 meses) de nuestra cohorte de pacientes y los juntamos con las cohortes de otros centros españoles, observando que alrededor del 16% de los pacientes seguía con cefalea, principalmente con características similares a las de la migraña. Además, en nuestra hipótesis inicial estaba analizar la relación entre inflamación y cefalea. En la cohorte de pacientes recogidos en urgencias se estudiaron biomarcadores inflamatorios ya que el SARS-CoV-2 podía desencadenar una respuesta inflamatoria exagerada (tormenta de citoquinas) que involucraba en concreto a la IL-6. Aunque se sabe que la IL-6 puede sensibilizar el sistema trigeminovascular en modelos animales de migraña y, por lo tanto, podría estar involucrada en la fisiopatología de la cefalea, observamos que los pacientes con COVID-19 con cefalea sorprendentemente tenían niveles más bajos y más estables de IL- 6 durante la fase aguda del COVID-19. Este hallazgo probablemente sugiere, por un lado, que la IL-6 puede desempeñar un papel menos relevante en la cefalea por COVID-19, y por otro, que los pacientes con cefalea tienen un mejor control de la respuesta inflamatoria, ya que niveles más altos de IL-6 están asociados a COVID-19 más grave. Estudiamos también el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP está involucrado en la fisiopatología de la migraña, pero también tiene otras funciones biológicas, incluida la regulación de respuestas inflamatorias pulmonar después de las infecciones. Considerando que los anticuerpos monoclonales contra el CGRP (mAbs) son un tratamiento disponible para la prevención de la migraña, estudiamos si el antagonismo de CGRP podría tener un efecto potencialmente beneficioso o perjudicial en términos del pronóstico del COVID-19 en pacientes con migraña actualmente tratados. Diseñamos un estudio multicéntrico español, en el que no se evidenció un peor pronostico en pacientes con migraña con COVID-19 que estaban tratados con mAbs en comparación con aquellos que no usaban este tratamiento. El objetivo final de esta tesis fue un analizar la relación entre la presencia de cefalea en la fase aguda de la infección y el pronóstico del COVID-19. En nuestra cohorte prospectiva observamos que los pacientes con cefalea tenían mejor pronóstico con una semana menos de duración de COVID-19. Este hallazgo sin precedentes nos llevó a realizar un meta-análisis de los estudios sobre mortalidad por COVID-19 que reportaban la cefalea como síntoma de la infección. Descubrimos que la cefalea como síntoma entre los pacientes con COVID-19 que acudieron a los hospitales se correlacionaba con una mayor supervivencia de COVID-19. Esto indicaría que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la cefalea en la fase aguda de una infección viral pueden estar asociados con una mejor capacidad del huésped de defenderse contra el patógeno.

At the end of 2019, a new coronavirus, the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), emerged in China. The severe respiratory infectious disease, for which SARS-CoV-2 was responsible, was named coronavirus disease 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 rapidly spread world-wide and COVID-19 became a pandemic. In this setting, headache was a commonly reported symptom of SARS-CoV-2 infection, often severe and difficult-to-treat. As neurologists, we aimed to better understand the headache attributed to this infection, considering that no literature had been published specifically on this matter. The first objective of this doctoral thesis was to describe the characteristics and evolution of headache attributed to COVID-19. We conducted a prospective study in a cohort of COVID-19 patients attended at the ER, where we observed that around 75% of them had headache. Of them, around 25% had a disabling, severe headache with migraine-like features, that pointed to the activation of the trigeminovascular system from a pathophysiological standpoint. At 6 weeks, we observed that headache could persist in around 30% of patients. We therefore collected data at longer term (9 months) from our cohort of COVID-19 patients attended at the ER and gathered them with the cohorts from other Spanish centers. This new study observed that around 16% of patients were still experiencing headache at 9 months, mainly with migraine-like features. Further, the prospective study on COVID-19 patients attended at the ER was also designed to investigate the relationship between inflammation and headache in COVID-19, as SARS-CoV-2 is able to trigger an hyperinflammatory response, known as cytokine storm, that specifically involves IL-6. Although IL-6 is known to be able to sensitize the trigeminovascular system in a rodent preclinical model of migraine and could be therefore involved in the pathophysiology of headache, we observed that COVID-19 patients with headache surprisingly had lower and more stable levels of IL-6 during the acute phase of COVID-19, This finding probably suggests, from one side that IL-6 may play a less relevant role in COVID-19 headache, from the other, that patients with headache have better control of inflammatory responses, considering that higher IL-6 levels are associated with more severe COVID-19 disease. We also focused on another molecule: the calcitonin gene-related peptide (CGRP). This is because CGRP is a well-known mechanism in the pathophysiology of migraine, but has also several other roles in the human body, including the regulation of inflammatory responses in the lungs after infections. Considering that monoclonal antibodies against CGRP are an approved and available treatment for migraine prevention, we wanted to determine whether the antagonism of CGRP could have a potential beneficial or detrimental effect in terms of COVID-19 prognosis in currently treated migraine patients. We developed a multicentric Spanish web-based survey, which did not detect worse outcomes in migraine patients with COVID-19 that were exposed to anti-CGRP treatment compared to those that were not using this treatment. The final objective of this thesis was to analyze the relationship between the presence of headache in the acute phase of the infection and COVID-19 prognosis. We observed in our prospective cohort that patients with headache had a better prognosis in terms of one-week shorter COVID-19. This unprecedented finding urged us to meta-analyze studies on COVID-19 mortality that reported headache as a symptom of the infection. We found that headache as a symptom among COVID-19 patients presenting to hospitals was correlated with enhanced COVID-19 survival. This led us to the conclusion that the pathophysiological mechanisms underlying headache in the acute phase of a viral infection could be associated with enhanced host defenses against the pathogen.