Biomarkers of response to bariatric surgery

Abstract

L'obesitat representa un problema important de salut pública i les seves comorbiditats associades han augmentat la càrrega econòmica per als sistemes de salut. La cirurgia bariàtrica (CB) es considera el tractament més eficaç per a l'obesitat, per les altes taxes de pèrdua de pes i remissió de les comorbiditats associades, especialment la diabetis tipus 2 (DM2). No obstant això, hi ha una proporció significativa de pacients que no responen a la CB; al voltant del 20-25% dels pacients que se sotmeten a CB no aconsegueixen un excés de pèrdua de pes exitós (EPP), al voltant del 30-35% experimenten una reganancia de pes significativa. A més, al voltant d'un 20-35% reapareix la DM2 després del bypass gàstrica Y-de-Roux (BGYR). Actualment, els predictors de resposta a CB, basats en factors antropomètrics i psicosocials, encara no tenen precisió per diferenciar els responedors dels no responedors. Una visió més completa de la complexitat de l'obesitat ha desafiat els investigadors a descobrir nous biomarcadors capaços d'identificar els pacients que no responen. D’una banda, l’herència és responsable del 40-75% de totes les causes d’obesitat, percentatge modulat per la influència epigenètica. D'altra banda, l'equilibri energètic és un dels determinants principals de la pèrdua de pes. El següent estudi va tenir com a objectiu investigar la utilitat de la puntuació clínica-genètica de predisposició i la despesa energètica en repòs en la resposta al CB, en termes de pèrdua de pes i remissió de la DM2. Per això, realitzem 3 estudis. A) Un estudi pilot, com a prova de concepte, es va prendre una mostra d'ADN, per al desenvolupament d'una puntuació genètica, de dones amb obesitat severa que havien tingut BGYR, i es van estratificar en 4 grups emparellats per edat i IMC; responedors (EPP> 70%), no responedors (EPP <40%), remissió de diabetis, no remissió de diabetis. B) Un estudi de validació, multicèntric, que va incloure homes i dones que s'havien sotmès a gastrectomia vertical (GV) o BGYR. Es van recollir mostres d'ADN i característiques clíniques dels subjectes per desenvolupar una puntuació clínica-genètica. C) Un estudi prospectiu, que va incloure pacients amb IMC > 50 kg/m2, van ser seguits 1 any després de la cirurgia, es va realitzar una calorimetria indirecta (IC) abans i després de la cirurgia per avaluar la despesa energètica en repòs (DER). Amb l'estudi pilot desenvolupem un algorisme de base genètica per a la predicció del %EPP després del CB i per a la remissió de la DM2 amb alta sensibilitat i especificitat. Al segon estudi, la puntuació clínica-genètica desenvolupada va ser un mètode fiable per predir la resposta ponderal després de la CB. Finalment, l'estudi del DER va mostrar que es redueix dràsticament molt aviat després de la CB, i va ser capaç de predir una pèrdua de pes insuficient i una recuperació de pes després de 5 anys de CB. En conclusió, aquests nous enfocaments de biomarcadors a través de l'avaluació de la predisposició genètica, units a les dades clíniques i l'avaluació del metabolisme energètic en repòs, poden ajudar els metges a personalitzar l'enfocament terapèutic a l'obesitat severa optimitzant així els recursos limitats de salut.

La obesidad representa un importante problema de salud pública y sus comorbilidades asociadas han aumentado la carga económica para los sistemas de salud. La cirugía bariátrica (CB) se considera el tratamiento más eficaz para la obesidad, debido a las altas tasas de pérdida de peso y remisión de las comorbilidades asociadas, especialmente la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, existe una proporción significativa de pacientes que no responden a la CB; alrededor del 20-25% de los pacientes que se someten a CB no logran un exceso de pérdida de peso exitoso (EPP), alrededor del 30-35% experimentan una reganancia de peso significativa. Además, en alrededor de un 20 a 35% reaparece la DM2 después del bypass gástrica Y-de-Roux (BGYR). En la actualidad, los predictores de respuesta a CB, basados en factores antropométricos y psicosociales, aún carecen de precisión para diferenciar a los respondedores de los no respondedores. Una visión más completa de la complejidad de la obesidad ha desafiado a los investigadores a descubrir nuevos biomarcadores capaces de identificar de antemano a los pacientes que no responden. Por un lado, la herencia es responsable del 40-75% de todas las causas de obesidad, porcentaje modulado por la influencia epigenética. Por otro lado, el equilibrio energético es uno de los principales determinantes de la pérdida de peso. El siguiente estudio tuvo como objetivo investigar la utilidad del puntaje clínico-genético de predisposición y el gasto energético en reposo en la respuesta al CB, en términos de pérdida de peso y remisión de la DM2. Para ello, realizamos 3 estudios. A) Un estudio piloto, como prueba de concepto, se tomó una muestra de ADN, para el desarrollo de un puntaje genético, de mujeres con obesidad severa que habían tenido BGYR, y se estratificaron en 4 grupos emparejados por edad e IMC; respondedoras (EPP> 70%), no respondedoras (EPP <40%), remisión de diabetes, no remisión de diabetes. B) Un estudio de validación, multicéntrico, que incluyó a hombres y mujeres que se habían sometido a gastrectomía vertical (GV) o BGYR. Se recogieron muestras de ADN y características clínicas de los sujetos para desarrollar una puntuación clínico-genética. Y C) Un estudio prospectivo, que incluyó a pacientes con IMC> 50 kg/m2, fueron seguidos 1 año después de la cirugía, se realizó una calorimetría indirecta (IC) antes y después de la cirugía para evaluar el gasto energético en reposo (GER). Con el estudio piloto, desarrollamos un algoritmo de base genética para la predicción del % EWL después del CB y para la remisión de la DM2 con alta sensibilidad y especificidad. En el segundo estudio, la puntuación clínico-genética desarrollada fue un método fiable para predecir la respuesta ponderal tras la CB. Finalmente, el estudio del GER mostró que se reduce drásticamente muy temprano después de la CB, y fue capaz de predecir una pérdida de peso insuficiente y una recuperación de peso después de 5 años de CB. En conclusión, estos nuevos enfoques de biomarcadores a través de la evaluación de la predisposición genética, unidos a los datos clínicos y la evaluación del metabolismo energético en reposo, pueden ayudar a los médicos a personalizar el enfoque terapéutico en la obesidad severa optimizando así los recursos limitados de salud.

Obesity represents a major public health problem and its associated comorbidities have increased the economic burden for the health systems. Bariatric surgery (BS) is consider the most effect treatment for obesity, due to high rates of weight loss and remission of associated comorbidities, especially type 2 diabetes (T2D). However, there is a significant proportion of non-responders to BS; around 20–25% of patients that undergo BS do not achieve successful excess of weight loss (EWL), about 30–35% fail to maintain weight loss or experience significant weight regain. Additionally, about a 20–35% relapses of T2D after Y-de-Roux gastric by-pass (RYGB). At present, predictors of response to BS, based son anthropometric and psychosocial factors still lack of precision to fully differentiate responders from non-responders. A more comprehensive insight of obesity complexity has challenged investigators to discover new biomarkers able to identify beforehand those patients non-responder in order to design personalized medicine programs and optimize resources. On one hand, inheritance is responsible for 40–75% of all the causes of obesity, a percentage modulated by the epigenetic influence. On the other hand, energy balance is one the major determinants of weight loss. The following study aimed to investigate the utility of clinical-genetic predisposition score and the resting energy expenditure in the response to BS, in terms of weight loss and remission of T2D. For this purpose, we conducted 3 studies. A) A pilot study, as proof of concept, DNA sample was collected, for a genetic score development, from women with severe obesity that had have a RYGB, and they were stratified in 4 groups match by age and BMI; responders (EWL >70%), non-responders (EWL <40%), diabetes remission, diabetes non- remission, B) A validation study, multicenter, including men and women that had underwent sleeve gastrectomy (SG) or RYGB. DNA sample and clinical features was collected from subjects to develop a clinical-genetic score. And C) A prospective study, including patients with BMI >50kg/m2, were followed- up 1 year after surgery, an indirect calorimetry (IC) was performed before and after surgery to evaluated the resting energy expenditure (REE). With the pilot study, we developed a genetic-based algorithm for the prediction of %EWL after BS and for T2D remission with high sensitivity and specificity. In the second study, the clinical-genetic score developed was a reliable method to predict the weight response after BS. Finally, the study of the REE showed that is drastically decreased very early after BS, and was able to predict insufficient weight loss and weight regain after 5 year of BS. In conclusion, this new biomarkers approaches through genetic predisposition assessment, united to clinical data and the resting energy metabolism evaluation can help clinicians to personalize the therapeutic approach in severe obesity thus optimizing the limited health resources.