Metástasis cerebral en el cáncer de mama: biomarcadores de predicción y pronóstico y modelos experimentales de investigación preclínica

Abstract

Aquest treball exposa dos aspectes de la investigació translacional de la metàstasi cerebral en càncer de mama. Primer, el desenvolupament d’un model preclínic de tractament, demostrant la seva utilitat per investigar l’efectivitat de teràpies contra la metàstasi cerebral mitjançant experiments que combinen radioteràpia i quimioteràpia. I per altra banda, el desenvolupament de la validació de biomarcadors predictius de metàstasi cerebral (GRP94 i FN14) en un estudi clínic multicèntric amb pacients diagnosticades de carcinoma infiltrant de mama. Aquest estudi mostra el valor de la determinació de l’expressió d’aquestes proteïnes al tumor primari per estratificar les pacients amb un risc augmentat de desenvolupar metàstasis cerebrals al llarg de la seva malaltia. L’estudi preclínic experimental està basat en el disseny d’un model de irradiació cranial en ratolins femella atímics previament inoculats, vía intracarotídea, amb cèl·lules seleccionades d’adenocarcinoma de mama humana amb capacitat per creuar la barrera hemato-encefàlica i desenvolupar metàstasis cerebrals. En aquest model terapèutic hem optimitzat tant la tècnica de inoculació intracarotídea com la dosi de radiació holocranial combinada amb quimioteràpia via oral. És un model fàcil d’aplicar, reproduible, fiable i econòmicament accesible a investigadors preclínics en un entorn hospitalari amb la infraestructura d’un Servei Clínic d’Oncologia Radioteràpica. L’estudi clínic retrospectiu inclou pacients diagnosticades entre 1989 i 2009 amb un seguiment clínic mitjà de sis anys. Aquesta serie inclou pacients que no havien metastatitzat, pacients que havien metastatitzat a altres òrgans sense afectació cerebral i pacients amb metàstasis cerebrals, i ha permès establir la sensibilitat, l’especificitat, i el valor pronòstic dels biomarcadors i relacionar-los amb la supervivència lliure de metàstasi cerebral i amb la seva predicció, especialment en pacients amb receptors hormonals positius i amb tumors triple negatius. Com a conclusió, proposem una nova pauta de seguiment clínic que ens ajudi al diagnòstic precoç i a la prevenció de la metàstasi cerebral en càncer de mama, tenint en compte la relevància que aquests marcadors tenen sobre la predicció de la metàstasi cerebral i el seu possible valor en la presa de decisions terapèutiques.

Este trabajo expone dos aspectos de la investigación translacional de la metástasis cerebral en cáncer de mama. Primero, el desarrollo de un modelo pre-clínico de tratamiento, demostrando su utilidad para investigar la efectividad de terapias contra la metástasis cerebral mediante experimentos que combinan radioterapia y quimioterapia. Y por otro lado, el desarrollo de la validación de biomarcadores predictivos de metástasis cerebral (GRP94 y FN14) en un estudio clínico multicéntrico con pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante de mama. Este estudio muestra el valor de la determinación de la expresión de estas proteínas en el tumor primario para estratificar a las pacientes con un riesgo aumentado de desarrollar metástasis cerebrales en el curso de su enfermedad. El estudio pre-clínico experimental está basado en el diseño de un modelo de irradiación craneal en ratones hembra atímicos previamente inoculados, vía intracarotídea, con células seleccionadas de adenocarcinoma de mama humana con capacidad para atravesar la barrera hemato-encefálica y desarrollar metástasis cerebrales. En este modelo terapéutico hemos optimizado tanto la técnica de inoculación intracarotídea como la dosis de radiación holocraneal combinada con quimioterapia vía oral. Es un modelo fácil de aplicar, reproducible, fiable y económicamente accesible a investigadores pre-clínicos en un entorno hospitalario con la infraestructura de un Servicio Clínico de Oncología Radioterápica. El estudio clínico retrospectivo engloba pacientes de tres hospitales diagnosticadas entre 1989 y 2009 con un seguimiento clínico medio de seis años. La serie incluye pacientes que no habían metastatizado, pacientes que habían metastatizado en otros órganos sin afectación cerebral y pacientes con metástasis cerebrales, y ha permitido establecer la sensibilidad y especificidad predictiva y el valor pronóstico de los biomarcadores al relacionarlos con la supervivencia libre de metástasis cerebral, especialmente en pacientes con receptores hormonales positivos y con tumores triple-negativos. Como conclusión, proponemos una nueva pauta de seguimiento clínico en cáncer de mama que nos ayude al diagnóstico precoz y a la prevención de la metástasis cerebral, teniendo en cuenta la relevancia que dichos marcadores tienen sobre la predicción de la misma y su posible valor en la toma de decisiones terapéuticas.

This work exposes two aspects of the translational research of brain metastasis in breast cancer. First, the development of a preclinical model of treatment, proving its usefulness to research the effectiveness of therapies against the brain metastasis by means of experiments that combine radiotherapy and chemotherapy. And, on the other hand, the development of the validation of predictive biomarkers of brain metastasis (GRP94 and FN14) in a multicentric clinical study with patients diagnosed of breast infiltrating carcinoma. This study shows the value of determining the expression of these proteins in the primary tumour to stratify the patients with an increased risk to develop brain metastasis in the course of their disease. The experimental preclinical study is based on the design of a cranial irradiation model on athymic female mice previously inoculated, via intracarotid, with selected cells of human breast adenocarcinoma with ability to cross the blood-brain barrier and to develop brain metastases. In this therapeutic model we have optimised both the intracarotid inoculation technique and the dose of whole cranial radiation combined with oral chemotherapy. It is a model easy to apply, reproducible, reliable and economically accessible to preclinical researchers in a Hospital environment with the infrastructure of a Clinical Department of Radiation Oncology. The retrospective clinical study encompases patients from three hospitals diagnosed between 1989 and 2009 with a mean clinical follow-up of six years. The serie includes patients who had not metastatised, patients who had metastatised in other organs without brain involvement and patients with brain metastases, and it has allowed to establish the sensitivity and predictive specificity and the prognostic value of the biomarkers when they relate to brain metastasis free survival, especially in patients with positive hormone receptors and with triple negative tumours. In conclusion, we propose a new guideline of clinical follow-up in breast cancer that help us to an early diagnosis and prevention of the brain metastasis, keeping in mind the importance that such markers have on its prediction and its possible value on the therapeutic decision-making.