Deciphering the role of innate immune response in the model of tuberculosis in Drosophila melanogaster

Abstract

Actualment, s’estima que una tercera part de la població mundial està infectada per Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Tot i això, només un petit percentatge desenvoluparà la malaltia activa. S’ha demostrat que aquesta progressió està relacionada amb una infiltració massiva neutròfils a les lesions infectades per Mtb i la posterior inducció d’una resposta immune de tipus Th17. Estudis anteriors d’aquesta Unitat han demostrat que la inducció de cèl·lules T reguladores (Tregs) mitjançant l’administració oral repetida de una dosis baixa de Mycolicibacterium manresensis inactivat por calor (khMm) té la capacitat de reduir aquest procés inflamatori. Malgrat això, es desconeixen els mecanismes innats capaços d’induir la resposta neutrofílica inicial en alguns individus infectats i en d’altres no. La mosca de la fruita Drosophila melanogaster és un model animal que ha estat àmpliament utilitzat per comprendre els principis fonamentals de la genètica i la biologia regenerativa, així como l’estudi de diverses malalties humanes i nous fàrmacs durant més d’un segle. La similitud d’aquest model amb organismes superiors en les vies i reguladors transcripcionals crucials pel desenvolupament, el metabolisme i la immunitat, juntament amb el creixent interès per buscar nous models animals que ajudin a reduir, perfeccionar i substituir els actuals models de mamífers, fan de D. melanogaster un gran candidat per l’estudi de les malalties infeccioses, incloent les causades per micobacteris. La caracterització de la resposta immune innata desencadenada per infecciones micobacterianes en D. melanogaster ha demostrat ser específica per cada espècie i estar molt vinculada a l’estat metabòlic de l’hoste, mostrant que un increment metabòlic ajuda a l’eliminació de micobacteris innocus, mentre que els patogènics són capaços de atenuar la resposta. A més a més, tant el sexe com l’estat reproductiu de l’hoste també tenen un gran impacte en la regulació de la resposta immune contra la infecció pel micobacteri patogènic Mycobacterium marinum. L’avaluació de l’efecte protector de l’administració per via oral de hkMm en ambdós sexes, ha demostrat la inducció d’una resposta immune innata inespecífica que protegeix les mosques davant la infecció per altres bacteris patogènics. Finalment, s’ha estudiat la capacitat d’adaptació evolutiva de la resposta immune innata de D. melanogaster en mosques exposades a la infecció per M. marinum i/o a l’administració oral de hkMm durant 10 generacions, revelant que ambdós estímuls són capaços d’induir tolerància en l’hoste en front a noves infeccions amb M. marinum, novament revelant l’existència d’un dimorfisme sexual en els mecanismes d’adaptació. Posteriors estudis han mostrat que la coevolució hoste-patogen redueix la virulència del patogen sense afectar a la supervivència de l’hoste, mentre que l’adició del tractament oral amb hkMm a l’equació millora la resposta de l’hoste.

Actualmente, se estima que una tercera parte de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje desarrollará la enfermedad activa. Se ha demostrado que esta progresión está relacionada con una infiltración masiva neutrófilos en las lesiones infectadas por Mtb y la posterior inducción de una respuesta inmune de tipo Th17. Estudios anteriores de esta Unidad han demostrado que la inducción de células T reguladoras (Tregs) mediante la administración oral repetida de una dosis baja de Mycolicibacterium manresensis inactivado por calor (khMm) tiene la capacidad de reducir este proceso inflamatorio. A pesar esto, se desconocen los mecanismos innatos capaces de inducir la respuesta neutrofílica inicial en algunos individuos infectados y en otros no. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster es un modelo animal que ha sido ampliamente utilizado para comprender los principios fundamentales de la genética y la biología regenerativa, así como el estudio de diversas enfermedades humanas y nuevos fármacos durante más de un siglo. La similitud de este modelo con organismos superiores en las vías y reguladores transcripcionales cruciales para el desarrollo, el metabolismo y la inmunidad, junto con el creciente interés por buscar nuevos modelos animales que ayuden a reducir, perfeccionar y sustituir los actuales modelos de mamíferos, hacen de D. melanogaster un gran candidato para el estudio de las enfermedades infecciosas, incluyendo las causadas por micobacterias. La caracterización de la respuesta inmune innata desencadenada por infecciones micobacterianas en D. melanogaster ha demostrado ser específica para cada especie y estar muy vinculada al estado metabólico del huésped, mostrando que un incremento metabólico ayuda a la eliminación de micobacterias inocuas, mientras que las patogénicas son capaces de atenuar la respuesta. Además, tanto el sexo como el estado reproductivo del huésped también tienen un gran impacto en la regulación de la respuesta inmune contra la infección por el micobacterio patogénico Mycobacterium marinum. La evaluación del efecto protector de la administración por vía oral de hkMm en ambos sexos, ha demostrado la inducción de una respuesta inmune innata inespecífica que protege a las moscas frente a la infección por otras bacterias patogénicas. Por último, se ha estudiado la capacidad de adaptación evolutiva de la respuesta inmune innata de D. melanogaster en moscas expuestas en la infección por M. marinum y/o en la administración oral de hkMm durante 10 generaciones, revelando que ambos estímulos son capaces de inducir tolerancia en el huésped frente a nuevas infecciones con M. marinum, de nuevo revelando la existencia de un dimorfismo sexual en los mecanismos de adaptación. Posteriores estudios han mostrado que la coevolución huésped-patógeno reduce la virulencia del patógeno sin afectar a la supervivencia del huésped, mientras que la adición del tratamiento oral con hkMm en la ecuación mejora la respuesta del huésped.

Nowadays it is estimated that a third of the world population is infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb). However, just a reduced percentage will develop the active disease. It has been shown that this progression is related to massive neutrophil infiltration of lesions infected with Mtb and subsequent induction of a Th17 type immune response. Previous studies from this Unit have shown that the induction of regulatory T cells (Tregs) by repeated oral administration of a low dose of heatinactivated Mycolicibacterium manresensis (khMm) has the ability to stop this process. However, the innate mechanisms capable of inducing the initial neutrophil response in only some infected individuals are not known. The fruit fly Drosophila melanogaster is an animal model that has been highly used for the understanding of fundamental principles of genetics and regenerative biology, as well as for the study of several human diseases and drug discovery for over a century. The resemblance of this model with higher organisms in the pathways and transcriptional regulators that are crucial for development, metabolism and immunity, together with the late increasing interest in finding new animal models that might help reduce, refine and replace the current mammal models, makes of Drosophila melanogaster a great candidate for the study of infectious diseases, including mycobacterial infections. The characterisation of the innate immune response triggered by mycobacterial infections in D. melanogaster has been shown to be species-specific and strongly linked to the metabolic status of the host, showing that a metabolic increase helps to eliminate innocent mycobacteria, while pathogenic mycobacteria are able to attenuate the response. Furthermore, both the sex and reproductive status of the host also have a major impact on the regulation of the immune response against infection by the pathogenic species Mycobacterium marinum. The evaluation of the protective effect of oral administration of hkMm in both sexes has demonstrated the induction of a non-specific innate immune response that protects flies against infection by other pathogenic bacteria. Finally, the evolutionary adaptive capacity of the innate immune response of D. melanogaster has been studied in flies exposed to infection by M. marinum and/or to oral administration of hkMm for 10 generations, revealing that both stimuli are able to induce tolerance in the host to new infections with M. marinum, again revealing the existence of a sexual dimorphism in the adaptation mechanisms. Subsequent studies have shown that host-pathogen co-evolution reduces the virulence of the pathogen without affecting host survival, while the addition of oral treatment with hkMm to the equation improves host response.