Role of inflammation and oxidative stress in the systemic manifestations of chronic respiratory diseases: lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease, and bronchiectasis

Abstract

Introducció: Les malalties respiratòries cròniques com el càncer de pulmó (CP), la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i les bronquiectàsies afecten tant les estructures pulmonars com els òrgans fora del sistema respiratori, com els ossos, els músculs, el cor i el compartiment sanguini. Les manifestacions sistèmiques en les malalties respiratòries cròniques són tan rellevants com les locals (respiratòries). Diversos mecanismes biològics, com ara el desequilibri redox, la inflamació i els microARNs, poden estar involucrats en la patogènia de les manifestacions sistèmiques en les malalties respiratòries cròniques. Hipòtesi: L’estrès oxidatiu, la inflamació, i els microARNs poden expressar-se diferencialment en el compartiment sistèmic (sang) dels pacients amb diferents malalties respiratòries: MPOC, bronquiectàsies no fibrosi quística (FQ), CP amb i sense MPOC. Objectius: En pacients amb CP i controls sense CP: 1) Avaluar els nivells plasmàtics de marcadors prooxidants, antioxidants i marcadors inflamatoris, i l’expressió de microARN potencialment implicats en la carcinogènesi pulmonar de pacients amb CP amb i sense MPOC, i controls sense CP; 2) Explorar associacions potencials entre variables biològiques i clíniques de pacients amb CP amb i sense MPOC. En pacients amb bronquiectàsies no FQ i controls sans: 1) Analitzar els nivells plasmàtics de cèl·lules i molècules inflamatòries, marcadors prooxidants i antioxidants en pacients amb bronquiectàsies no FQ i controls sans; 2) Avaluar les relacions entre variables biològiques i clíniques de pacients amb bronquiectàsies no FQ. Mètodes: S’obtingueren mostres de sang de tots els subjectes de l’estudi: 1) 32 pacients amb CP, 91 pacients amb CP-MPOC i 45 subjectes de control sense CP, i 2) 30 pacients amb bronquiectàsies no FQ i 26 controls sans. Es van analitzar la composició corporal, la funció pulmonar i els paràmetres sanguinis a tots els subjectes de tots els estudis. Anàlisi biològica: es va utilitzar ELISA per avaluar l’estrès oxidatiu i els marcadors d’inflamació als dos estudis. qRT-PCR es va utilitzar per analitzar els microARNs en pacients amb CP i controls sense CP. Resultats: 1) En els pacients amb CP en comparació dels controls sense CP, els nivells plasmàtics de glutatió reduït (GSH), la capacitat antioxidant equivalent al trolox (TEAC), el factor de creixement transformant beta1 (TGF-beta1) i l’expressió de microARNs (miR)-let7c van augmentar significativament, mentre que els de miR-451 van disminuir significativament; 2) Pacients amb CP-MPOC en comparació amb controls sense CP, els nivells plasmàtics d’adductes proteics de malondialdehid (MDA), TEAC, TGF-beta1 i l’expressió de miR-let7c van ser significativament més alts, mentre que els de GSH i de miR-451 van disminuir significativament; 3) En pacients amb CP-MPOC, els nivells plasmàtics de MDA van ser significativament més alts, mentre que els de GSH i de miR-210 van disminuir significativament en comparació dels pacients amb CP; 4) En pacients amb bronquiectàsies no FQ, els nivells de MDA, GSH, mieloperoxidasa, proteïna C reactiva, velocitat de sedimentació globular, fibrinogen, alfa-1 antitripsina, immunoglobulina (Ig) A i IgG van ser significativament més alts en comparació dels controls sans. Conclusions: Els marcadors oxidants i antioxidants sistèmics com MDA i GSH s’expressen de manera diferent en pacients amb CP-MPOC, contribuint així a la patogènia tumoral d’aquests pacients. Les bronquièctasies no FQ, per altra banda, van mostrar un augment en el nivell dels marcadors oxidants i antioxidants analitzats. La inflamació sistèmica té lloc al plasma de pacients amb CP i pacients amb bronquièctasies no FQ; aquestes troballes suggereixen que la inflamació pot estar involucrada en la patogènia d’aquestes malalties respiratòries cròniques. S’ha demostrat que els miARNs plasmàtics expressen de manera diferent en pacients amb CP, específicament miR-451, miR-let 7c i miR-210; suggerint que aquests miARNs poden ser marcadors crucials de la tumorigènesi pulmonar que podrien ajudar els pacients en la pràctica clínica.

Introducción: Las enfermedades respiratorias crónicas como el cáncer de pulmón (CP), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las bronquiectasias afectan tanto a las estructuras pulmonares como a órganos fuera del sistema respiratorio, como los huesos, los músculos, el corazón y el compartimento sanguíneo. Las manifestaciones sistémicas son tan relevantes como las locales (respiratorias) en las enfermedades respiratorias crónicas. Varios mecanismos biológicos, como el desequilibrio redox, la inflamación y los microARNs, pueden estar involucrados en la patogenia de las manifestaciones sistémicas en las enfermedades respiratorias crónicas. Hipótesis: El estrés oxidativo, inflamación, y microARNs pueden expresarse diferencialmente en el compartimento sistémico (sangre) de pacientes con diferentes enfermedades respiratorias: EPOC, bronquiectasias no fibrosis quística (FQ), CP con y sin EPOC. Objetivos: En pacientes con CP y controles sin CP: 1) Evaluar los niveles plasmáticos de marcadores prooxidantes, antioxidantes y marcadores inflamatorios, y la expresión de microARNs potencialmente implicados en la carcinogénesis pulmonar de pacientes con CP con y sin EPOC, y controles sin CP. 2) Explorar asociaciones potenciales entre variables biológicas y clínicas de pacientes con CP con y sin EPOC. En pacientes con bronquiectasias no FQ y controles sanos: 1) Analizar los niveles plasmáticos de células y moléculas inflamatorias, marcadores prooxidantes y antioxidantes de pacientes con bronquiectasias no FQ y controles sanos. 2) Evaluar las relaciones entre variables biológicas y clínicas de pacientes con bronquiectasias no FQ. Métodos: Se obtuvieron muestras de sangre de todos los sujetos del estudio: 1) 32 pacientes con CP, 91 pacientes con CP-EPOC y 45 sujetos de control sin CP, y 2) 30 pacientes con bronquiectasias no FQ y 26 controles sanos. Se analizaron la composición corporal, la función pulmonar y los parámetros sanguíneos en todos los sujetos de todos los estudios. Análisis biológico: se utilizó ELISA para evaluar el estrés oxidativo y los marcadores de inflamación en ambos estudios. qRT-PCR se utilizó para analizar los microARNs en pacientes con CP y controles sin CP. Resultados: 1) En los pacientes con CP en comparación con los controles sin CP, los niveles plasmáticos de glutatión reducido (GSH), la capacidad antioxidante equivalente al trolox (TEAC), el factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-beta1) y la expresión de microARNs (miR)-let7c aumentaron significativamente, mientras que los de miR-451 disminuyeron significativamente. 2) Pacientes con CP-EPOC en comparación con controles sin CP, los niveles plasmáticos de aductos de proteína malondialdehído (MDA), TEAC, TGF-beta1 y la expresión de miR-let7c fueron significativamente más altos, mientras que los de GSH y de miR-451 disminuyeron significativamente. 3) En pacientes con CP-EPOC, los niveles plasmáticos de MDA fueron significativamente más altos, mientras que los de GSH y de miR-210 disminuyeron significativamente en comparación con los pacientes con CP. 4) En pacientes con bronquiectasias no FQ, los niveles de MDA, GSH, mieloperoxidasa, proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular, fibrinógeno, alfa-1 antitripsina, inmunoglobulina (Ig) A e IgG fueron significativamente más altos en comparación con los controles sanos. Conclusiones: Los marcadores oxidantes y antioxidantes sistémicos como MDA y GSH se expresan de forma diferente en pacientes con CP-EPOC, contribuyendo así a la patogenia tumoral de estos pacientes. Las bronquiectasias no FQ, por otro lado, mostraron un aumento en el nivel de los marcadores oxidantes y antioxidantes analizados. La inflamación sistémica tiene lugar en el plasma de pacientes con CP y pacientes con bronquiectasias no FQ; estos hallazgos sugieren que la inflamación puede estar involucrada en la patogenia de estas enfermedades respiratorias crónicas. Se ha demostrado que los miARNs plasmáticos expresan de manera diferente en pacientes con CP, específicamente miR-451, miR-let 7c y miR-210; sugiere que esos miARNs pueden ser marcadores cruciales de la tumorigénesis pulmonar que podrían ayudar a los pacientes en las práticas clínicas.

Background: Chronic respiratory diseases such as lung cancer (LC), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and bronchiectasis affect both lung structures and organs beyond the respiratory system such as bones, muscles, heart, and blood compartment. Systemic manifestations are as relevant as local (respiratory) in chronic respiratory diseases. Several biological mechanisms such as redox imbalance, inflammation, and microRNAs may be involved in the pathogenesis of systemic manifestation in chronic respiratory diseases. Hypothesis: Oxidative stress, inflammation, and microRNAs may be differentially expressed in the systemic compartment (blood) of patients with different respiratory diseases: COPD, non-CF bronchiectasis, LC with and without COPD. Objectives: In LC patients and non-LC controls: 1) To evaluate plasma levels of prooxidants, antioxidants, inflammatory markers, and the expression of microRNAs potentially involved in lung carcinogenesis of LC patients with and without COPD and non-LC controls. 2) To explore potential associations between biological and clinical variables of LC patients with and without COPD. In bronchiectasis patients and healthy controls: 1) To analyze plasma levels of inflammatory cells and molecules, prooxidants, and antioxidants of non-CF bronchiectasis patients and healthy controls. 2) To assess the relationships between biological and clinical variables of non-CF bronchiectasis patients. Methods: Blood samples were obtained from all the study subjects: 1) 32 LC-only patients, 91 LC-COPD patients, and 45 non-LC control subjects, and 2) 30 non-CF bronchiectasis patients and 26 healthy controls. Body composition, lung function, and blood parameters were analyzed in all study subjects of all the studies. Biological analysis: ELISA was used to assess the oxidative stress and inflammation markers in both studies. qRT-PCR was used to analyze microRNAs in LC patients and non-LC controls. Results: 1) In LC-only patients compared to non-LC controls, plasma levels of GSH, TEAC, TGF-beta1, and the expression of miR-let7c were significantly increased, while those of miR-451 was significantly decreased. 2) In LC-COPD patients compared to non-LC controls, plasma levels of MDA-protein adducts, TEAC, TGF-beta1 and the expression of miR-let7c were significantly higher, while those of GSH and the expression of miR-451 were significantly declined. 3) In LC-COPD patients, plasma levels of MDA-protein adducts levels were significantly higher, while those of GSH and the expression of miR-210 were significantly declined compared to LC-only patients. 4) In non-CF bronchiectasis patients, plasma MDA-protein adducts, GSH, myeloperoxidase, CRP, ESR, fibrinogen, alpha-1 antitrypsin, IgA, and IgG levels were significantly higher compared to healthy controls. Conclusions: Systemic oxidative and antioxidative markers such as MDA and GSH are differently expressed in LC patients with COPD, thus implying their contributions to the tumor pathogenesis of these patients. Non-CF bronchiectasis, on the other hand, showed an increased level of oxidant and antioxidant markers analyzed. Systemic inflammation takes place in the plasma of LC patients and non-CF bronchiectasis patients; these findings suggest that inflammation may be involved in the pathogenesis of these chronic respiratory diseases. Plasma miRNAs have been shown to be differently expressed in LC patients, specifically miR-451, miR-let 7c, and miR-210; which suggests that those miRNAs may be surrogate markers of lung tumorigenesis that could help monitor patients in the clinics.