Diabetes mellitus as an accelerator of cognitive impairment and alzheimer's disease

Abstract

La diabetes y la enfermedad de Alzheimer son dos patologías altamente prevalentes, con alto coste sanitario y relacionadas muy estrechamente entre sí. Por este motivo la American Diabetes Association (ADA) recomienda el cribaje de deterioro cognitivo en personas con diabetes mayores de 65 años. El evento de mayor interés es el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (estado cognitivo situado entre la normo-cognición y la demencia), debido que sobre él se puede realizar medidas dirigidas a evitar el empeoramiento del estado cognitivo, por ejemplo, evitar hipoglucemias graves simplificando pautas terapéuticas. Las guías de práctica clínica actuales recomiendan para el cribado el uso del Mini-mental State (MMSE) y el Montreal Cognitive Assessment (MoCA), la primera con una baja sensibilidad para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) y la segunda requiere de certificación y personal entrenado para su uso. Para el establecer el diagnóstico se requiere de baterías neuropsicológicas complejas como la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological (RBANS), hoy imposible de implementar en la práctica clínica habitual. Bajo este escenario se plantea el objetivo principal de esta tesis doctoral que es evaluar la prevalencia de DCL en población con diabetes tipo 2 (DM2) > 65 años en un ámbito de atención terciaria y evaluar la posible aplicabilidad de otras pruebas de cribado como el Diabetes Specific Dementia Risk Score (DSDRS) y la Microperimetría Retiniana (MAIA). El DSDRS es un cuestionario desarrollado para predecir el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo en personas con diabetes. Dado que muchos de los factores de riesgo para desarrollar demencia se encuentran en sus ítems. Uno de los objetivos secundarios de esta tesis fue valorar si DSDRS no solo es útil como predictor, sino también como pruebas de cribado de deterioro cognitivo. La microperimetría de retina es una prueba no invasiva que mide la sensibilidad de la retina en términos de la mínima intensidad de luz que los pacientes pueden percibir cuando los puntos de luz estimulan áreas específicas de la retina y también evalúa la estabilidad de la fijación de la mirada. Su utilidad en la detección del deterioro cognitivo ha sido validada en estudios previos de nuestro equipo. La primera parte de esta tesis doctoral se centra en establecer la prevalencia de DCL en la población con DM2 >65 años que acude a visitas de endocrinología en el ámbito hospitalario de tercer nivel. Para ello se diseñó un estudio clínico prospectivo observacional donde observamos una alta prevalencia de deterioro cognitivo desconocido en pacientes DM2 que acudieron a un hospital de tercer nivel. Además, se estableció que el DSDRS podría ser una herramienta de detección útil para el deterioro cognitivo. Se requiere de nuevos estudios dirigidos a evaluar esta posible prueba de cribado. La segunda parte de esta tesis doctoral se centra en primero validar nuestros resultados previos del uso del MAIA como una herramienta de detección confiable para DCL y se evaluó su utilidad como herramienta de monitorización anual del estado cognitivo. Para ello se diseñó un estudio prospectivo con seguimiento a 3 años, donde pudimos observar que los parámetros de la sensibilidad de la retina y sobre todo la fijación de la mirada se correlaciona con los dominios cognitivos del recuerdo diferido obtenidos por la RBANS, siendo una herramienta útil en la monitorización del estado cognitivo. Finalmente, para robustecer nuestra teoría de que el MAIA explora diferentes circuitos neuronales, se diseñó un estudio transversal descriptivo con el objetivo de evaluar la relación de los parámetros obtenidos por MAIA con la vía visual valorada con el uso de potenciales visuales evocados (PVE).

La diabetes y la enfermedad de Alzheimer son dos patologías altamente prevalentes, con alto coste sanitario y relacionadas muy estrechamente entre sí. Por este motivo la American Diabetes Association (ADA) recomienda el cribaje de deterioro cognitivo en personas con diabetes mayores de 65 años. El evento de mayor interés es el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (estado cognitivo situado entre la normo-cognición y la demencia), debido que sobre él se puede realizar medidas dirigidas a evitar el empeoramiento del estado cognitivo, por ejemplo, evitar hipoglucemias graves simplificando pautas terapéuticas. Las guías de práctica clínica actuales recomiendan para el cribado el uso del Mini-mental State (MMSE) y el Montreal Cognitive Assessment (MoCA), la primera con una baja sensibilidad para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) y la segunda requiere de certificación y personal entrenado para su uso. Para el establecer el diagnóstico se requiere de baterías neuropsicológicas complejas como la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological (RBANS), hoy imposible de implementar en la práctica clínica habitual. Bajo este escenario se plantea el objetivo principal de esta tesis doctoral que es evaluar la prevalencia de DCL en población con diabetes tipo 2 (DM2) > 65 años en un ámbito de atención terciaria y evaluar la posible aplicabilidad de otras pruebas de cribado como el Diabetes Specific Dementia Risk Score (DSDRS) y la Microperimetría Retiniana (MAIA). El DSDRS es un cuestionario desarrollado para predecir el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo en personas con diabetes. Uno de los objetivos secundarios de esta tesis fue valorar si DSDRS no solo es útil como predictor, sino también como pruebas de cribado de deterioro cognitivo. La microperimetría de retina es una prueba no invasiva que mide la sensibilidad de la retina en términos de la mínima intensidad de luz que los pacientes pueden percibir cuando los puntos de luz estimulan áreas específicas de la retina y también evalúa la estabilidad de la fijación de la mirada. Su utilidad en la detección del deterioro cognitivo ha sido validada en estudios previos de nuestro equipo. La primera parte de esta tesis se centra en establecer la prevalencia de DCL en la población con DM2 >65. Para ello se diseñó un estudio clínico prospectivo observacional donde observamos una alta prevalencia de deterioro cognitivo desconocido en pacientes DM2 que acudieron a un hospital de tercer nivel. Además, se estableció que el DSDRS podría ser una herramienta de detección útil para el deterioro cognitivo. La segunda parte de esta tesis doctoral se centra en primero validar nuestros resultados previos del uso del MAIA como una herramienta de detección confiable para DCL y se evaluó su utilidad como herramienta de monitorización anual del estado cognitivo. Para ello se diseñó un estudio prospectivo con seguimiento a 3 años, donde pudimos observar que los parámetros de la sensibilidad de la retina y sobre todo la fijación de la mirada se correlaciona con los dominios cognitivos del recuerdo diferido obtenidos por la RBANS, siendo una herramienta útil en la monitorización del estado cognitivo. Finalmente, para robustecer nuestra teoría de que el MAIA explora diferentes circuitos neuronales, se diseñó un estudio transversal descriptivo con el objetivo de evaluar la relación de los parámetros obtenidos por MAIA con la vía visual valorada con el uso de potenciales visuales evocados (PVE). Se observó que correlación entre la sensibilidad de la retina (SR) obtenida por MAIA con los parámetros obtenidos con el uso de los PVE, estos resultados fortalecen a la teoría de que, la SR evalúa la vía óptica desde la retina hasta el cuerpo geniculado lateral del tálamo.

Diabetes and Alzheimer’s disease are two highly prevalent pathologies, with high healthcare costs and very closely related to each other. For this reason, the American Diabetes Association (ADA) recommends screening for cognitive impairment in people with diabetes over 65 years of age. The most important event is the diagnosis of mild cognitive impairment (cognitive state situated between normo-cognition and dementia), because it is possible to carry out measures aimed at avoiding the worsening of the cognitive state, for example, avoiding severe hypoglycemia by simplifying treatment guidelines. Current clinical practice guidelines recommend the use of the Mini-mental State (MMSE) and the Montreal Cognitive Assessment (MoCA), the first one with a low sensitivity for the diagnosis of mild cognitive impairment (MCI) and the second one requires certification and trained personnel to use it. Complex neuropsychological batteries such as Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological (RBANS) is required for the diagnosis, impossible to implement in standard clinical care. In this context, the main objective of this doctoral thesis is to evaluate the prevalence of MCI in a population with type 2 diabetes (DM2)> 65 years in a tertiary care setting and evaluate the possible applicability of other screening tests such as the Diabetes Specific Dementia Risk Score (DSDRS) and the retinal microperimetry (MAIA). The DSDRS is a questionnaire developed to predict the risk of developing cognitive decline in people with diabetes. One of the secondary objectives of this thesis was to evaluate the DSDRS, as a screening test for cognitive impairment and not as a predictor. Retinal microperimetry is a non-invasive test that measures retinal sensitivity in terms of the minimum light intensity that patients can perceive when spots of light stimulate specific areas of the retina and evaluates gaze fixation stability. Its usefulness to detecting cognitive impairment has been validated in previous studies by our group. The first part of this doctoral thesis focuses on determining the prevalence of MCI in the population with DM2> 65 years. For this purpose, a prospective observational clinical study was designed where we observed a high prevalence of unknown cognitive impairment in DM2 patients who attended a tertiary hospital. In addition, it was concluded that DSDRS could be a useful screening tool for cognitive impairment. New studies are needed to evaluate this possible screening test. The second part of this doctoral thesis focuses on, first to evaluate our previous results by MAIA as a reliable detection tool for MCI and its usefulness as an annual monitoring tool for cognitive status. For this purpose, a prospective study with a 3-year follow-up was designed, where we observed that the parameters of the retinal sensitivity (RS) and especially the gaze fixation have a correlation with the cognitive domains such as delayed memory obtained by the RBANS, being a useful tool in the monitoring of the cognitive state. Finally, to strengthen our theory that the MAIA explores different neural circuits, a descriptive cross-sectional study was designed aiming at evaluating the relationship between the parameters obtained by MAIA and the visual pathway assessed by means of visual evoked potentials (VEP). A correlation between the RS obtained by MAIA with the parameters obtained by VEP was observed. We hope that this work contributes to the knowledge, exploration, and applicability of new, simple and easily implemented screening tests in the daily clinical practice for the diagnosis of MCI in people with DM2> 65 years old.