Farmacodinàmica del remifentanil des de la perspectiva de l'algometria. Una aproximació essencial en la validació de la modelització de l'efecte dels opioides.| Farmacodinámica del remifentanilo desde la perspectiva de la algometría. Un enfoque esencial en la validación de la modelización del efecto de los opioides

Abstract

Antecedents: La majoria dels models farmacodinàmics d’opioides han estat dissenyats a partir dels valors del SEF de l’electroencefalograma (EEG) (un paràmetre utilitzat per a la hipnosi) encara que, a dosis baixes, no sol presentar variacions significatives. El sistema TCI del remifentanil incorpora el model farmacocinètic/farmacodinàmic (FC/FD) de Minto, on la farmacodinàmia es va obtenir mitjançant les determinacions electroencefalogràfiques esmentades i l’administració ràpida d’altes concentracions del fàrmac durant la inducció anestèsica, amb l’objectiu, de provocar canvis substancials a l’EEG en poc temps. En aquesta tesi s’ha valorat la percepció del dolor amb un mètode diferent de l’EEG com és l’algometria, on el pacient avalua el seu propi dolor. Hipòtesi: Com que el marc matemàtic FC/FD consisteix essencialment en equacions diferencials lineals s’espera que qualsevol model tingui la mateixa capacitat de predir amb igual precisió, l’efecte induït pel fàrmac a diferents concentracions farmacològiques. Objectiu: Analitzar la concordança temporal entre el model basat en l’efecte EEG de Minto i els mesuraments de l’algometria durant la sedació conscient. Metodologia: Estudi multicèntric, prospectiu observacional, no invasiu, amb assignació de grups de forma seqüencial i d’acord amb les condicions normals de la pràctica clínica. ClinicalTrials.gov: NCT05115578. Inclou a 100 pacients dones, programades per a cirurgia ginecològica benigna. Un grup de 35 pacients va rebre una infusió constant de remifentanil a concentració efecte d’1,5 ng / ml durant 25 minuts. El segon grup de 35 voluntàries va seguir el mateix protocol afegint l’administració d’1 mg de midazolam intravenós abans de la infusió de remifentanil per avaluar els potencials efectes de l’ansiolisis en els valors de l’algometria. La resta de les participants varen configurar el grup control, a qui se li va infondre únicament solució salina mitjançant sistemes TCI. Es va utilitzar l’algometria per quantificar els llindars de dolor a la pressió respecte als registres basals i en els temps d’ 1,5 - 5 - 10 - 15 - 18 - 20 i 25 minuts després d’iniciar el sistema TCI de remifentanil. Tanmateix, es va mesurar la pressió arterial no invasiva, la freqüència cardíaca, l’escala de Ramsay, la pulsioximetria (SatO2%), el valor BIS i qualsevol esdeveniment advers. Resultats: En el moment de la inducció, el model de TCI de Minto va predir una estabilització tant en la concentració plasmàtica (Cp) com a la d’efecte (Ce) abans dels 5 minuts després d’iniciar la inducció. Mentre que les mínimes variacions hemodinàmiques es van equilibrar abans dels primers 5 min i van mostrar una concordança amb la part farmacocinètica del model de Minto, per contra, es va produir un augment significatiu dels llindars de pressió del dolor (PPT) fins als 10- 15 minuts en ambdós grups de remifentanil, sense diferències significatives en el curs temporal de l’algòmetre respecte a l’edat o a la presència de midazolam. Segons les prediccions plasmàtiques dels paràmetres farmacocinètics de Minto, la modelització K-PD suggereix que les grans discrepàncies observades en relació amb els resultats de l’algometria, dependrien fonamentalment del retard farmacodinàmic de la constant Ke0. Mentre Minto va predir un retard dosi-efecte (EEG) de t1/2 Ke0= 1,3 min, l’estimació obtinguda per algometria indica un retard-efecte de t1/2 Ke0=5,7 min. Conclusions: Per tècniques de sedació en ventilació espontània, el model farmacocinètic-farmacodinàmic de Minto basat en l’EEG, no prediu l’efecte clínic analgèsic esperat durant l’administració de remifentanil a baixes concentracions. Resulta lent i insuficient per modelitzar el component analgèsic. Caldria considerar temps més llargs que les estimacions tradicionals del model de Minto. L’algometria mostra les limitacions significatives dels actuals models farmacodinàmics del remifentanil fonamentats únicament amb l’EEG durant la sedació. Donats els resultats, l’algometria s’hauria d’incloure com a referència per validar futures actualitzacions dels models farmacodinàmics dels opioides.

Antecedentes: La mayoría de los modelos farmacodinámicos de opioides han sido diseñados a partir de los valores del SEF del electroencefalograma (EEG) (un parámetro utilizado para la hipnosis) que a dosis bajas, no suele presentar variaciones significativas. El sistema TCI del remifentanilo incorpora el modelo farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) de Minto, en el que la farmacodinamia se obtuvo mediante las determinaciones electroencefalográficas mencionadas y la administración rápida de altas concentraciones del fármaco durante la inducción anestésica, con el objetivo de provocar cambios sustanciales en el EEG en poco tiempo. En esta tesis se ha propuesto la algometría, como método alternativo al EEG para evaluar la percepción del dolor por el propio paciente. Hipótesis: Dado que el marco matemático FC/FD consiste esencialmente en ecuaciones diferenciales lineales se espera que cualquier modelo tenga la misma capacidad de predecir con igual precisión, el efecto inducido por el fármaco a diferentes concentraciones farmacológicas. Objetivo: Analizar la concordancia temporal entre el modelo basado en el efecto EEG de Minto y las mediciones de la algometría durante la sedación consciente. Metodología: Estudio multicéntrico, prospectivo observacional, no invasivo, con asignación secuencial según las condiciones normales de la práctica clínica. ClinicalTrials.gov: NCT05115578. Se incluyeron a 100 pacientes mujeres programadas para cirugía ginecológica benigna. Un grupo de 35 pacientes recibió una infusión de remifentanilo a concentración efecto de 1,5 ng/ml durante 25 minutos. El segundo grupo de 35 voluntarias siguió el mismo protocolo añadiendo previamente, la administración de 1 mg de midazolam intravenoso, para evaluar los potenciales efectos de la ansiolisis en los valores de la algometría. El resto de las participantes configuró el grupo control al que se le infundió únicamente solución salina mediante sistemas TCI. Se utilizó la algometría para cuantificar los umbrales de dolor a la presión con respecto a las mediciones basales y a los 1,5 – 5 – 10 – 15 – 18 - 20 y 25 minutos después de iniciar el sistema TCI de remifentanilo. Se registró la presión arterial no invasiva, la frecuencia cardiaca, la escala de Ramsay, la pulsioximetría (SatO2%), el valor BIS y cualquier evento adverso. Resultados: En el momento de la inducción, el modelo de TCI de Minto predijo una estabilización tanto en la concentración plasmática (Cp) como en la de efecto (Ce) antes de los 5 minutos después de iniciarse la infusión. Mientras que las mínimas variaciones hemodinámicas se equilibraron antes de los primeros 5 min y mostraron una concordancia con la parte farmacocinética del modelo de Minto, por el contrario, se produjo un aumento significativo de los umbrales de presión del dolor (PPT) hasta los 10-15 minutos en ambos grupos de remifentanilo, sin diferencias significativas en el curso temporal del algómetro respecto a la edad o a la presencia de midazolam. Según las predicciones plasmáticas de los parámetros farmacocinéticos de Minto, la modelización K-PD sugiere que las discrepancias observadas con los resultados de la algometría dependerían fundamentalmente del retraso farmacodinámico de la constante Ke0. Mientras Minto predijo un retraso dosis-efecto (EEG) de t1/2 Ke0= 1,3 min, la estimación obtenida por algometría indica un retraso-efecto de t1/2 Ke0=5,7 min. Conclusiones: Para las técnicas de sedación en ventilación espontánea, el modelo farmacocinético-farmacodinámico de Minto basado en el EEG, no predice el efecto clínico analgésico esperado durante la administración de remifentanilo a bajas concentraciones. Resulta lento e insuficiente para modelizar el componente analgésico. La algometría muestra las significativas limitaciones de los actuales modelos farmacodinámicos del remifentanilo fundamentados únicamente en el EEG durante la sedación. Cabe considerar tiempos más largos que las estimaciones del modelo de Minto. Dados los resultados, la algometría debería incluirse como referencia para validar futuras actualizaciones de los modelos farmacodinámicos de los opioides.

Background: Most of the opioid pharmacodynamic models have been designed based on SEF values from the electroencephalogram (EEG) (a parameter used for hypnosis) that, at low doses, do not usually show significant variations. The remifentanil TCI system incorporates the Minto pharmacokinetics/pharmacodynamic (PK/PD) model. The pharmacodynamics were obtained through the mentioned electroencephalographic determinations and the rapid administration of high concentrations of the drug during anaesthetic induction to cause substantial changes in the EEG in a short time. In this thesis, algometry has been proposed as an alternative to EEG to assess the patient’s pain perception. Hypothesis: Since the PK/PD mathematical framework consists essentially of linear differential equations, it is expected that any model has the same ability to predict with equal precision, the drug-induced effect at different pharmacological concentrations. Aim: Analyse the temporal concordance between the model based on the Minto EEG effect and the algometry measurements during conscious sedation. Methods:A multicentre, prospective observational, non-invasive, was designed with sequential group assignment according to standard clinical practice conditions. ClinicalTrials.gov: NCT05115578. We enrolled 100 female patients scheduled for benign gynaecological surgery. A group of 35 patients received a constant TCI effect-site target infusion of 1.5 ng/ml of remifentanil for 25 min. The second group of 35 followed the same protocol with a bolus of 1 mg of midazolam before the remifentanil infusion to evaluate potential anxiolysis effects. The rest configured to the control group. Algometry was used to quantify pressure pain thresholds regarding basal measurements at time-points of 1.5, 5, 10, 15, 18, 20, and 25 min after induction began. Non-invasive blood pressure, heart rate, Ramsay scale, pulse oximetry (SatO2%), BIS value and any adverse events were measured at the same times. Results: At the time of induction, Minto’s TCI model predicted stabilisation in both plasma concentration (Cp) and effect concentration (Ce) before 5 min after starting the infusion. While minimal haemodynamic variations were equilibrated before the first 5 min and showed concordance with the pharmacokinetic part of Minto’s model, in contrast, there was a significant increase in pain pressure thresholds (PPT) up to 10-15 min in both remifentanil groups, with no significant differences in the time course of the algometer for age or the presence of midazolam. Based on Minto’s plasma predictions of pharmacokinetic parameters, K-PD modelling suggests that the large discrepancies observed with the algometry results would depend primarily on the pharmacodynamic delay of the Ke0 constant. While Minto predicted a dose-effect delay (EEG) de t1/2 Ke0= 1.3 min, the algometry-derived estimate indicates a delay-effect of t1/2 Ke0 =5.7 min. Conclusions: For spontaneous ventilation sedation techniques, Minto’s EEG-based pharmacokinetic-pharmacodynamic model does not predict the expected clinical analgesic effect during remifentanil administration at low concentrations. It is slow and insufficient to model the analgesic component. Algometry shows the significant limitations of current pharmacodynamic models of remifentanil based solely on EEG during sedation. Longer times can be considered than the Minto model estimates. Because of the results, algometry should be included as a reference to validate future updates of opioid pharmacodynamic models.