Noves aproximacions diagnòstiques en la poliquistosi renal

Abstract

La poliquistosi renal autosòmica dominant (PQRAD) és una malaltia hereditària freqüent i amb un gran impacte en el pacient i en el sistema sanitari. El seu pronòstic depèn principalment de la progressió a malaltia renal crònica, i molts pacients acaben precisant tècniques renals substitutives (TRS) en algun moment de la vida. L’evolució de la malaltia renal en la PQRAD millora amb un diagnòstic precoç i amb un correcte control dels factors que afecten la progressió, com la hipertensió arterial i les complicacions renals. Malgrat això, encara no disposem de cap biomarcador que permeti un diagnòstic precoç i una aproximació a l’evolució que presentaran els pacients. Les vesícules extracel·lulars (VEs) són petites partícules derivades de les cèl·lules que contenen proteïnes, àcids nucleics i lípids propis de la cèl·lula d’origen. Es troben a pràcticament tots els líquids biològics (plasma, orina,...) i s’han descrit com a possible font de biomarcadors de diverses patologies, incloses les nefrològiques. En aquest treball hem comparat descendents de PQRAD amb funció renal normal però quists (grup PQ) i amb descendents de PQRAD sans (grup S), i hem descrit un patró proteòmic on destaquen setze proteïnes sobreexpressades en els pacients amb poliquistosi renal. D’aquestes proteïnes remarquem la guanine nucleotide-binding protein subunit gamma-7 (GNG7) i l’ADP-ribosylation factor 6 (ARF6) per la seva relació amb la fisiopatologia de la poliquistosi renal, a través de la inhibició de la via mTOR i de la relació amb l’actina i el citoesquelet, respectivament. També hem detectat cinc proteïnes presents en els controls sans però absents en el grup PQ Aquest patró ha permès detectar un control sa que presentava una proteòmica similar al grup PQ. Aquesta pacient no presentava quists a l’ecografia renal en el moment de la presa de mostra d’orina i tampoc es disposava de mutació detectada a l’estudi genètic familiar. El patró proteòmic ens va permetre fer un diagnòstic de sospita que es va confirmar mitjançant estudis amb ressonància magnètica, nou anys abans del que s’hagués diagnosticat si al pacient hagués fet el cribratge habitual. Per tant, sembla que el patró descrit podria ser útil com a biomarcador per un diagnòstic precoç de la PQRAD, permetent iniciar abans els controls i canvis adients en estil de vida, i en els casos indicats, un tractament més precoç.

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es una enfermedad hereditaria frecuente y con un gran impacto en el paciente y el sistema sanitario. Su pronóstico depende principalmente de la progresión a enfermedad renal crónica, y muchos pacientes acaban precisando técnicas renales sustitutivas (TRS) en algún momento de la vida. La evolución de la enfermedad renal en la PQRAD mejora con un diagnóstico precoz y un correcto control de los factores que afectan a la progresión, como la hipertensión arterial y las complicaciones renales. A pesar de eso, todavía no disponemos de ningún biomarcador que permita un diagnóstico precoz y una aproximación a la evolución que presentaran estos pacientes. Las vesículas extracelulares (VEs) son pequeñas partículas derivadas de las células que contienen proteínas, ácidos nucleicos y lípidos propios de la célula de origen. Se encuentran en prácticamente todos los líquidos biológicos (plasma, orina,…) y se han descrito como posible fuente de biomarcadores de diversas patologías, incluidas las nefrológicas. En este trabajo hemos comparado descendientes de PQRAD con función renal normal pero quistes (grupo PQ) y descendientes de PQRAD sanos (grupo S), y hemos descrito un patrón proteómico donde destacan dieciséis proteínas sobreexpresadas en los pacientes con poliquistosis renal. De estas, remarcamos guanine nucleotide-binding protein subunit gamma-7 (GNG7) y ADP-ribosylation factor 6 (ARF6) por su relación con la fisiopatología de la poliquistosis renal, a través de la vía del mTOR y de la relación con la actina y el citoesqueleto respectivamente. También hemos detectado cinco proteínas presentes en los controles sanos pero ausentes en el grupo PQ. Este patrón ha permitido detectar un control sano que presentaba una proteómica similar al grupo PQ. Esta paciente no presentaba quistes en la ecografía renal en el momento de la toma de muestra de orina y tampoco disponíamos de mutación detectada en el estudio genético familiar. El patrón proteómico nos permitió realizar un diagnóstico de sospecha que se confirmó mediante estudios con resonancia magnética, nueve años antes de lo que se hubiese diagnosticado con el cribaje habitual. Por tanto, parece que el patrón descrito podría ser útil como biomarcador para un diagnóstico precoz de la PQRAD, permitiendo iniciar antes los controles y cambios adecuados en el estilo de vida y, en los casos indicados, un tratamiento precoz.

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a common hereditary disease with a great impact on the patient and the health care system. The progression of chronic kidney disease is the most important prognostic factor. Most of patients need dialysis or kidney transplantation throughout life. The evolution of kidney disease in ADPKD is improved with early diagnosis and proper control of the factors that affect progression, such as high blood pressure and kidney complications. However, we do not have a biomarker that allows an early diagnosis and an approximation to the disease prognostic. Extracellular vesicles (EV) are small particles derived from cells containing proteins, nucleic acids and lipids similar to those of the origin cell. They are found in most biological liquids (plasma, urine...) and have been described as possible biomarkers of various pathologies, including kidney diseases. In the present thesis we compared ADPKD descendants with normal renal function but cysts (PQ group) with healthy descendants of ADPKD (S group). We described a proteomic pattern with sixteen overexpressed proteins in patients with ADPKD. Of these proteins we highlight the guanine nucleotide-binding protein subunit gamma-7 (GNG7) and the ADP-ribosylation factor 6 (ARF6) for its relationship with the physiopathology of ADPKD, through the inhibition of the mTOR pathway the first and the relationship with actin and cytoskeleton the other. We also detected five proteins in healthy controls but absent in the PQ group. This pattern has allowed the detection of a healthy control that presented a proteomics similar to the PQ group. This patient did not present cysts in the renal ultrasound neither genetic mutation detected in her family. With this suspected diagnosis we performed a magnetic resonance that confirmed the presence of cysts, nine years earlier than the screening schedule. Therefore, it seems that the pattern described could be useful as a biomarker for an early diagnosis. This allows us to adapt the follow up and make some changes in lifestyle and begin an early treatment in some cases.