Susceptibility, severity and immunological factors against SARSCoV- 2 infection in patients with Multiple Sclerosis

Abstract

Considerant que els pacients amb esclerosi múltiple (EM) presenten un major risc de morbimortalitat secundari a infeccions i que aquest risc es troba incrementat en aquells amb tractament immunosupressors, quan la pandèmia de COVID-19 va començar va quedar palès que era crucial estudiar quins pacients amb EM presentaven major risc de COVID-19 i com influïa el tractament en aquest risc. A més a més, donat que la majoria de tractaments alteren la resposta immunitària humoral i/o cel·lular, aquesta resposta immunitària a la infecció o a la vacuna per SARS-CoV-2 es podria veure influenciada pels diferents tractaments. Per tot això, els objectius d’aquest estudi són els d’analitzar la incidència, la susceptibilitat i els factors de risc per a presentar un COVID-19 greu en pacients amb EM; el d’estudiar la resposta humoral i cel·lular després de la infecció i la vacunació en aquests pacients i el d’analitzar com s’ha modificat la pràctica clínica arran de la pandèmia. Amb aquest objectius en ment, vam dur a terme varis projectes de recerca. Durant la primera onada de la pandèmia, vam enviar una enquesta per correu electrònic a tots els nostres pacients per a detectar quins havien presentat la COVID-19, el que ens va permetre establir una incidència del COVID-19 en la nostra cohort del 6.3%. Addicionalment, vam trobar que els pacients més joves, amb una EM de més llarga evolució, que vivien a Barcelona ciutat i que havien estat amb contacte amb una persona infectada presentaven un risc més alt de COVID-19. En la nostre cohort, l’edat va ser l’únic factor independent que es va relacionar amb la severitat del COVID-19. Cap tractament va augmentar la susceptibilitat o la severitat del COVID-19. Seguidament, vam avaluar la resposta immunològica humoral i cel·lular al SARS-CoV-2 dels pacients amb EM que havien presentat COVID-19. La resposta humoral es trobava disminuïda en els pacients tractats amb anti-CD20s i augmentada en aquells amb sexe masculí. Per contra, la resposta cel·lular es trobava disminuïda en pacients amb formes progressives de la malaltia. Quan les vacunes contra el SARS-CoV-2 van estar disponibles, vam realitzar l’estudi de resposta humoral i cel·lular després de la vacunació amb col·laboració de la unitat de neuroimmunologia i EM de l’hospital universitari de Girona Doctor Trueta/ Santa Caterina. Vam detectar que la resposta humoral es troba reduïda en els pacients tractats amb moduladors del receptors de la esfingosina 1-fosfats (SP1RM) o amb anti-CD20s. En aquests darrers, la resposta humoral augmentava quan més temps hagués passat entre la vacuna i la darrera infusió. A més a més, també vam detectar que una major durada del tractament disminuïa la resposta humoral post-vacunal. La resposta cel·lular després de la vacuna estava disminuïda en aquells pacients amb SP1RM i majors de 50 anys. Finalment, vam avaluar com la pandèmia va impactar la practica clínica en el nostre centre mesurant el nombre de visites i ressonàncies magnètiques realitzades i el nombre i tipus de prescripció de tractaments fetes durant l’any 2020 i comparant-los amb els anys previs. Vam trobar que durant la pandèmia tant les visites com l’activitat radiològica es va mantenir però es va disminuir el nombre de prescripcions i es va modificar el patró de prescripció de fàrmacs d’alta eficàcia. Concretament, es va disminuir la prescripció d’anti-CD20s i es va augmentar la de natalizumab.

Considerando que los pacientes con esclerosis múltiple (EM) presenta un mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a infecciones y que este riesgo se encuentra incrementado en aquellos con tratamientos inmunosupresores, cuando la pandemia de COVID-19 inició se puso de manifiesto que era crucial estudiar cuales eran los pacientes con EM que presentaban una mayor riesgo de COVID-10 y como influía el tratamiento en este riesgo. Además, dado que la mayoría de estos pacientes alteran la respuesta inmunitaria humoral y/o celular, esta respuesta a inmunitaria a la infección o vacuna por SARS-CoV-2 se podría ver influenciada por los diferentes tratamiento. Por ello, los objetivos de este estudio son los de analizar la incidencia, la susceptibilidad y los factores de riesgo para presentar un COVID-19 grave en pacientes con EM; el estudiar la respuesta humoral i celular después de la infección y la vacunación en estos pacientes y el de analizar como se ha modificado la práctica clínica a raíz de la pandemia. Con estos objetivos en mente, realizamos varios proyectos de investigación. Durante la primera ola de la pandemia, enviamos una encuesta por correo electrónico a todos nuestros pacientes para detectar cuales habían presentado la COVID-19, lo que nos permitió establecer una incidencia de COVID-19 en nuestro cohorte del 6.3%. Adicionalmente, encontramos que aquellos pacientes más jóvenes, con una EM de larga evolución, que vivían en Barcelona ciudad y los que habían estado en contacto con una persona infectada presentaban un riesgo más alta de COVID-19. En nuestra cohorte, la edad fue el único factor independiente que se relacionó con la severidad del COVID-19. Ningún tratamiento aumentó la susceptibilidad o la severidad del COVID-19. Seguidamente, evaluamos la respuesta inmunológica humoral y celular al SARS-CoV-2 de los pacientes con EM que habían presentado un COVID-19. La respuesta humoral se encontraba disminuida en los pacientes tratados con anti-CD20s y aumentada en aquellos con sexo masculino. Por el contrario, la respuesta celular se encontraba disminuida en aquellos pacientes con formas progresivas de la enfermedad. Cuando las vacunas contra el SARS-CoV-2 estuvieron disponibles, realizamos el estudio de la respuesta humoral y celular después de la vacunación en colaboración de la unidad de neuroinmunología y EM del hospital universitario de Girona Doctor Trueta/ Santa Caterina. Detectamos que la respuesta humoral se encuentra reducida en los pacientes tratados con modulares de los receptores de la esfingosina 1-fosfats (SP1RM) o con anti-CD20s. En estos últimos, la respuesta humoral aumentaba cuanto más tiempo hubiera pasado entre la vacuna y la última infusión. Además, también detectamos que una mayor duración del tratamiento disminuida la respuesta humoral post-vacunal. La respuesta celular después de la vacuna estaba disminuida en aquellos pacientes con SP1RM y mayores de 50 años. Finalmente, evaluamos como la pandemia impactó en la práctica clínica de nuestro centro midiendo el número de visitas y resonancias magnéticas realizadas y el número y tipo de prescripción de tratamiento realizadas durante el año 2002 y comparándolos con los años previos. Encontramos que durante la pandemia tanto las visitas como la actividad radiológica se mantuvo pero el número de prescripciones disminuyó y se modificó el patrón de prescripciones de fármacos de alta eficacia. Concretamente, se disminuyó la prescripción de anti-CD20s y aumentó la de natalizumab.

Given that MS patients are at higher risk of morbimortality due to infection and that this risk is increased in those under immunosuppressant treatments, when the COVID-19 pandemic started it was crucial to study which MS patients where at higher risk of COVID-19 and how DMT influenced in this risk. Additionally, as most MS treatments alter humoral and/or cellular immunity, these immunological responses to SARS-CoV-2 infection and vaccination may be modified by the different treatments. Therefore, the aim of this study is to analyze the incidence, susceptibility and severity risk factors for COVID-19 in MS patients, their humoral and cellular response to SARS-CoV-2 infection and vaccination and the modification in the clinical practice caused by the pandemic. With these objectives in mind, several research proposals were considered. First, we sent an online survey to all our patients to detect those who have had COVID-19, allowing us to estimate an incidence of COVID-19 of 6.3% in our cohort. Additionally, we found that younger patients, with a longer disease duration, living in Barcelona city and who had had contact with an infected person presented a higher risk of COVID-19. In our cohort, age was the only independent factor related to severity. No DMT was related to an increased risk of COVID-19 susceptibility or severity. Next, we evaluated the humoral and cellular immunological response of MS patients who had presented COVID-19. After COVID-19, humoral response decreased in in anti-CD20s-treated patients and increased in male patients, whereas progressive forms decreased cellular response. When SARS-CoV-2 vaccines were available, we performed a humoral and cellular immunological response study after vaccination in collaboration with the Neuroimmunology and MS unit of the Doctor Trueta/Santa Caterina University Hospital of Girona. We detected that humoral response was reduced in SP1RM-treated and anti-CD20s-treated patients. In the later, the humoral response rate increased the longer the interval between last infusion and vaccination. A longer treatment duration also decreased humoral response to vaccines. The cellular response after vaccination was also blunted by SP1RM treatment and in patients over 50 years of age. Finally, we evaluated how the pandemic impacted the clinical practice in our center by analyzing the number of clinical visits, the number of magnetic resonance imaging studies and the number and type of treatment prescriptions during the year 2020 compared to 2019. We found that, during the pandemic, the clinical and radiological activity of our center were maintained but the number of treatment prescriptions was reduced, and the pattern modified. Specifically, there was a change in the high efficacy prescription pattern where anti-CD20s therapy prescription was diminished while natalizumab prescription increased.