Efecte de la suplementació dietètica amb proteïnes plasmàtiques en la progressió de la malaltia de l'Alzheimer. Paper de la microbiota i l'eix intestí-cervell en aquest efecte

Abstract

La malaltia d’Alzheimer (AD) és el tipus de demència més comú durant l’envelliment i una de les malalties neurodegeneratives més severes. L’AD es caracteritza per una pèrdua de memòria, la deposició de pèptids beta- amiloides (Aβ) i l’agregació de la proteïna Tau hiperfosforilada (p-tau), que promouen la formació de les plaques amiloides i els cabdells neurofibrilars, respectivament; així com la neuroinflamació i l’activació de la micròglia. D’altra banda, durant l’envelliment, hi ha disbacterosi, i s’indueix un increment dels bacteris patogènics, la permeabilitat intestinal i l’estat pro-inflamatori. Conseqüentment, la disbacteriosi pot contribuir al desenvolupament de l’AD a través de diferents elements de l’eix intestí-cervell. La suplementació dietètica amb plasma porcí assecat per atomització (SDP) redueix el deteriorament cognitiu dels ratolins SAMP8 envellits, té efectes anti-inflamatoris a la mucosa intestinal en diferents models murins; i efectes prebiòtics en animals joves. Atesos aquests antecedents, la hipòtesi que es planteja en aquesta tesi és que els efectes prebiòtics del plasma assecat poden estar implicats en els seus efectes neuroprotectors. Es van utilitzar ratolins SAMP8 de 2 mesos d’edat (grup de referència) i de 6 mesos d’edat, que es van dividir en dos grups segons el pinso experimental que van rebre durant 4 mesos, pinso control o pinso suplementat amb l’SDP al 8%. Els ratolins envellits presentaven un empitjorament de la funció cognitiva amb una reducció de la memòria a curt i llarg termini, a més d’una menor abundància cortical d’una neurotrofina relacionada amb la plasticitat sinàptica, com és el BDNF. La suplementació amb l’SDP va prevenir aquests efectes. La senescència va promoure l’augment del fragment beta soluble de la proteïna precursora amiloide (sAPP-β) i la generació de pèptids neurotòxics Aβ. La suplementació amb l’SDP va disminuir l’abundància d’aquests marcadors, així com també va reduir l’expressió de la β-secretasa 1 (Bace1), essencial en aquesta via amiloidogènica. L’envelliment va incrementar l’abundància de la proteïna p-tau i de les proteïnes quinases encarregades de la seva hiperfosforilació, la qual cosa es va prevenir amb la suplementació amb l’SDP. La micròglia, les cèl·lules immunitàries específiques del sistema nerviós central, estava més activada al còrtex dels ratolins senescents, i aquest procés va anar acompanyat d’una major neuroinflamació. La suplementació amb l’SDP va atenuar la neuroinflamació i l’activació de la micròglia posant de manifest els seus efectes anti-inflamatoris. Així doncs, la suplementació amb l’SDP redueix els marcadors neuropatològics de l’AD. Paral·lelament, es va demostrar que els ratolins SAMP8 envellits mostraven un major grau d’inflamació sistèmica i a la mucosa de còlon. Aquest procés inflamatori anava acompanyat d’una disminució de l’expressió de les proteïnes relacionades amb la producció de moc (Muc2, Tff3) i del complex d’unió (Ocludina). La suplementació amb l’SDP va atenuar la inflamació sistèmica i del còlon, i va millorar l’estructura de la barrera. Aquests efectes de l’envelliment es van relacionar amb la reducció de l’abundància de bacteris promotors de la salut, com per exemple, els gèneres Lactobacillus i Pediococcus, i en va incrementar d’altres associats amb la inflamació, com els gèneres Johnsonella i Erysipelothrix. En canvi, la suplementació amb l’SDP va exercir efectes prebiòtics, i va induir el creixement dels bacteris probiòtics i en va disminuir els patogènics. En conclusió, els efectes anti-inflamatoris de la suplementació amb l’SDP redueixen la inflamació sistèmica, a la mucosa de còlon, a més presenta propietats neuroprotectores en els ratolins envellits; aquests efectes es correlacionen amb la promoció d’espècies probiòtiques, la qual cosa suggereixen que l’eix intestí cervell pot estar involucrat en la prevenció de l’AD.

Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia during aging and one of the most severe neurodegenerative diseases. AD is characterized by memory loss, amyloid-beta (Aβ) deposition, aggregation of hyperphosphorylated Tau protein (p-tau), leading to neuroinflammation and activation of microglia. Aging is also accompanied by dysbiosis, which is an alteration of the microbiota, where increases pathogenic bacteria; as well as increased intestinal permeability and inflammation. Consequently, dysbiosis may contribute to the development of AD via the gut-brain axis. Supplementation with spray-dried porcine plasma (SDP) attenuates cognitive decline in aged SAMP8 mice, reduces inflammatory response of the intestinal mucosa in different murine models and shows prebiotic effects in weaned animals. Therefore, the hypothesis proposed is that the prebiotic effects of SDP may be involved in its neuroprotective effects. Experiments were performed in 2-month-old SAMP8 mice fed a standard diet and in 6-month-old SAMP8 mice fed a control or an 8% SDP supplemented diet for 4 months. Aging impaired short- and long-term memory, reduced cortical BDNF abundance, and increased soluble beta amyloid precursor protein (sAPP-β) and Aβ peptides. SDP supplementation prevented all these aging effects, and reduced the expression of β-secretase1 (Bace1), which is essential in the amyloidogenic pathway. Aging increased the abundance of p-tau and the kinases responsible for its hyperphosphorylation, which was also prevented by SDP supplementation. Senescence activated microglia, the immune cells specific to the central nervous system, increasing neuroinflammation. These effects were attenuated by SDP supplementation. Thus, SDP supplementation reduces neuropathological markers of AD. In parallel, aged SAMP8 mice showed increased systemic and colonic inflammation, as well as, reduced Muc2, Tff3 and Occludin expression. SDP supplementation attenuated systemic and colonic inflammation, and improved barrier structure. Aging reduced the abundance of health-promoting bacteria, such as Lactobacillus and Pediococcus, and increased inflammation-associated bacteria, such as Johnsonella and Erysipelothrix. In contrast, SDP supplementation induced the growth of probiotic bacteria and decreased the pathogenic ones. In conclusion, SDP supplementation has anti-inflammatory and neuroprotective effects, as well as prebiotic properties in aged mice, suggesting that the gut-brain axis may be involved in the effect of SDP on AD progression.