P-Stereogenic ligands: synthesis and application to asymmetric hydrogenation

Abstract

[eng] P-Stereogenic ligands have demonstrated to be highly efficient for asymmetric catalysis, especially in metal-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions. Among them, those bearing bulky substituents at phosphorus have emerged as one of the best class of ligands. Nevertheless, the preparation of P-stereogenic ligands with certain bulky substituents such as tert-butyl is still challenging, and the field requires the development of new methodologies for their preparation or for the synthesis of key intermediates. In this thesis, we have developed an efficient strategy to prepare P-stereogenic tertiary phosphine intermediates with the useful tert-butyl methyl pair. The methodology consists in the O-functionalization of tert-butyl methyl phosphinous acid-borane with a proper leaving group, followed by a SN2@P with organolithium reagents. The method tolerates the addition of alkyl, alkynyl and diverse aryl organolithiums, providing the tertiary phosphines in moderate to excellent yield and very high enantioselectivities. The usefulness of these synthons has been proven with the synthesis of a P-stereogenic diphosphine ligand with an unexplored pair of groups at phosphorus. The performance of this ligand in Rh-catalyzed asymmetric catalysis has also been studied. Regarding Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation, phosphinooxazoline ligands are among the most successful for the hydrogenation of unfunctionalized or minimally functionalized substrates. However, very few P-stereogenic phosphinooxazoline ligands have been reported. In this way, we devised a synthetic methodology for the preparation of a family of P-stereogenic ThrePHOX analogues, from tert-butyl methyl phosphinous acid-borane and commercially available L-threonine methyl ester. Certain of the obtained catalysts presented a spontaneous C-H activation that delivered octahedral isomers unactive for hydrogenation. Their structure, stability, and use as precatalysts has also been examined. The performance of the stable catalysts was studied in the asymmetric hydrogenation of different minimally functionalized substrates such as homoallylic alcohols, allylic alcohols and different allylic amines. In the case of 2,3- and 3,3-diarylallylamines, the new family of catalysts provided very high enantioselectivities (up to 99% ee) for an important range of substrates. Regarding 2,3-diarylallyl amines, the utility of the resulting 2,3-diarylpropyl amines was demonstrated with the preparation of enantioenriched 3- aryl-tetrahydroquinolines and 4-benzyl-tetrahydroisoquinolines.

[cat] Els lligands P-estereogènics han demostrat ser molt efectius en catàlisi asimètrica, especialment en reaccions d’hidrogenació catalitzades per complexos metàl·lics. Entre els diferents lligands P-estereogènics, aquells amb substituents voluminosos a l’àtom de fòsfor han demostrat ser els més eficients. Tanmateix, la preparació de lligands P- estereogènics amb alguns substituents voluminosos com ara tert-butil segueix sent complicada, i el camp requereix el desenvolupament de noves metodologies per la seva preparació, o bé per la síntesi d’intermedis clau. En aquesta tesi hem desenvolupat una estratègia eficient per la preparació de fosfines terciàries P-estereogèniques, amb parell de grups tert-butil metil. La metodologia consisteix en la formació d’un bon grup sortint en l’àtom d’oxigen del complex de l’àcid tert-butilmetil fosfinós-borà, seguit de una substitució nucleofílica al fòsfor amb reactius organolítics. La metodologia tolera l’addició d’alquil, alquinil i diversos aril organolítics, donant lloc a les fosfines terciàries amb rendiments moderats a excel·lents i molt alta enantioselectivitat. La utilitat d’aquests sintons ha estat provada amb la síntesi d’un lligand P-estereogènic amb un nou parell de grups al fòsfor no explorat anteriorment. La eficiència d’aquest lligand en hidrogenació asimètrica catalitzada per rodi també ha estat estudiada. Pel que fa a la hidrogenació asimètrica catalitzada per iridi, els lligands fosfinooxazolina són dels més exitosos per la hidrogenació de substrats no funcionalitzats o mínimament funcionalitzats. No obstant, hi ha molt poques publicacions en les que s’utilitzin fosfinooxazolines P-estereogèniques. Per aquest motiu, hem dissenyat una metodologia sintètica per tal de preparar una família d’anàlegs P-estereogènics del lligand ThrePHOX amb el parell tert-butil metil. En alguns dels complexos té lloc una activació C-H espontània que dóna lloc a isòmers octaèdrics inactius per a hidrogenació. La eficiència dels catalitzadors estables ha estat estudiada en la hidrogenació asimètrica de diferents olefines mínimament functionalitzades, com ara alcohols homoal·lílics, alcohols al·lílcs i diferents amines al·líliques. En el cas de les 2,3- i les 3,3-diarilal·lil amines, els nous catalitzadors han proporcionat enantioselectivitats molt altes (fins a 99% ee) per a un ampli rang de substrats. Referent a les 2,3-diarilal·lil amines, la utilitat de les 2,3-diarilpropil amines resultats ha estat demostrada amb la preparació de 3-aril- tetrahidroquinolines i 4-benzil-tetrahidroisoquinolines enantioenriquides.