Stereoselective synthesis of fluorinated glycoconjugates.Tuning physicochemical parameters for therapeutic drug development

Abstract

Els glicòsids juguen un paper important en una gran varietat de processos biològics, com l'adhesió a cèl·lules, la immunitat, la inflamació, les interaccions hoste-patogen i la metàstasi del càncer. Tot i això, les estructures de glicals natives han mostrat poc èxit com a agents terapèutics a causa de les seves deficients propietats farmacocinètiques. Els glicomimètics fluorats han demostrat ser una eina increïblement útil en el desenvolupament de nous fàrmacs, ja que la substitució del fluor es pot utilitzar per millorar l'activitat, la biodisponibilitat i l'estabilitat de l'enllaç glicosídic. Tot i la seva importància, la síntesi estereoselectiva de glicòsids fluorats i trifluorometilats continua sent un repte en la química orgànica. En aquest context, aquesta tesi doctoral té com a objectiu desenvolupar noves metodologies sintètiques per a la preparació estereoselectiva de 2-desoxi-2-fluoroglicòsids i 2-desoxi-2-trifluorometilglicòsids prèviament desconeguts. L'estudi de les seves propietats fisicoquímiques més rellevants va revelar importants canvis farmacocinètics per als glicòsids fluorats i trifluorometilats, com una millor lipofilicitat i una major estabilitat dels enllaços glicosídics. A més, els glicòsids fluorats i trifluorometilats mantenen la conformació de les seves estructures natives, demostrant que podrien actuar com a excel·lents bioisòsters dels seus congèneres natius. Finalment, les metodologies descrites es van aplicar per a la síntesi estereoselectiva de derivats de sucres fluorats biològicament rellevants.

Los glicósidos juegan un papel importante en una gran variedad de procesos biológicos, cómo en la adhesión a células, la inmunidad, la inflamación, las interacciones huésped-patógeno y la metástasis del cáncer. Sin embargo, las estructuras de glicales nativas han mostrado poco éxito como agentes terapéuticos debido a sus deficientes propiedades farmacocinéticas. Los glicomiméticos fluorados han demostrado ser una herramienta increíblemente útil en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que la sustitución del flúor puede utilizarse para mejorar la actividad, la biodisponibilidad y la estabilidad del enlace glicosídico. A pesar de su importancia, la síntesis estereoselectiva de glicósidos fluorados y trifluorometilados sigue siendo un reto en la química orgánica. En este contexto, esta tesis doctoral tiene como objetivo desarrollar nuevas metodologías sintéticas para la preparación estereoselectiva de 2- desoxi-2-fluoroglicósidos y 2-desoxi-2-trifluorometilglicósidos previamente desconocidos. El estudio de sus propiedades fisicoquímicas más relevantes reveló importantes cambios farmacocinéticos para los glicósidos fluorados y trifluorometilados, como una mejor lipofilicidad y una mayor estabilidad de los enlaces glicosídicos. Además, los glicósidos fluorados y trifluorometilados mantienen la conformación de sus estructuras nativas, demostrando que podrían actuar como excelentes bioisósteros de sus congéneres nativos. Finalmente, las metodologías descritas se aplicaron para la síntesis estereoselectiva de derivados de azúcares fluorados biológicamente relevantes.

Glycans play important roles in a variety of biological processes, such as adhesion, immunity, inflammation, hostpathogen interactions, and cancer metathesis. However, native glycan structures have shown little success as therapeutics due to their poor pharmacokinetic properties. Fluorinated glycomimetics have shown to be an incredibly useful tool in the development of new drugs, since fluorine substitution can be used to improve activity, bioavailability and the glycosyl bond stability. Despite their prevalence, the stereoselective synthesis of fluorinated glycosides remains one of the most challenging areas of organic chemistry. In this context, this PhD dissertation aims at developing new synthetic methodologies for the stereoselective preparation of 2-deoxy-2-fluoro glycosides and previously uncharted 2-deoxy-2-trifluoromethyl glycosides. The study of their key physicochemical properties revealed desired pharmacokinetic changes for fluorinated and trifluoromethylated glycosides, such as improved lipophilicity and increased glycosidic bond stability. Moreover, fluorinated and trifluoromethylated glycosides maintain the conformation of their native strcutures, demonstrating that they could act as excellent bioisosteres of their native congeners. Finally, the described methodologies were applied for the stereoselective synthesis of biologically relevant fluorinated glycosyl derivates.