Forging sp3 Architectures via sp3 C−C Bond Cleavage and 1,2-Alkylboration Strategies

Abstract

La creixent demanda d'estructures que contenen carbonis amb caràcter sp3 en el desenvolupament de fàrmacs, ha provocat que nous mètodes per construir enllaços entre carbonis sp3 hagin atret un creixent interès per part del la química mèdica. En aquest context, les reaccions d'acoblament catalitzades per metalls de transició, han ofert solucions innovadores per sintetitzar estructures diverses amb presencia de carbonis amb naturalesa sp3. No obstant, la formació d'enllaços C–C mitjançant aquests tipus de processos, encara deixa espai per a noves millores. Així, mentre que la majoria de les reaccions d'acoblament creuat es centren en l'activació d’enllaços carboni-heteroàtom o enllaços C–H, les estratègies generals basades en la funcionalització d'enllaços C–C, particularment forts, segueixen essent un repte. Així mateix, malgrat els avenços realitzats en 1,2-carboboració en sistemes π, la construcció d’enllaços C(sp3)–C(sp3) catalitzada per metalls, utilitzant halurs d'alquil com a font de centres de carboni sp3, encara resulta desafiant. Per tant, s’han desenvolupat nous mètodes per a la síntesi d'estructures amb caràcter sp3; com el trencament d'enllaços C–C i la 1,2-alquilboració catalitzada per níquel. Oferint així, mètodes complementaris per preparar enllaços altament funcionalitzats, així com sintèticament versàtils, a partir de precursors simples i fàcilment accessibles.

La creciente demanda de estructuras que contienen carbonos de tipo sp3, en el desarrollo de fármacos, ha provocado que nuevos métodos para construir enlaces entre carbonos sp3 estén atrayendo un interés cada vez mayor por parte de la química médica. En este contexto, las reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por metales de la serie de transición, han ofrecido soluciones innovadoras para sintetizar estructuras diversas con carbonos de naturaleza sp3. No obstante, la formación de enlaces C–C mediante este tipo de procesos, aún deja espacio para mejoras. Así, mientras la mayoría de las reacciones de acoplamiento cruzado se centran en la activación de enlaces carbono-heteroátomo o enlaces C–H, las estrategias para llevar a cabo la funcionalización de enlaces C–C, particularmente fuertes, siguen siendo un reto. Asimismo, a pesar de los avances desarrollados en reacciones de 1,2-carboboración en sistemas de tipo pi, la construcción de enlaces C(sp3)–C(sp3) catalizada por metales, usando para ello haluros de alquilo como fuente de carbono sp3 aún resulta desafiante. Por lo tanto, se han desarrollado nuevos métodos para la síntesis de este tipo de estructuras; como la rotura de enlaces C–C y la 1,2-alquilboroación catalizada por níquel. Esto ofrece métodos complementarios para preparar enlaces altamente funcionalizados, así como sintéticamente versátiles, a partir de precursores simples y fácilmente accesibles.

With the increasing demand for sp3 architectures in drug development, new methods to construct sp3-carbon linkages have attracted significant attention from medicinal chemists. Metal-catalyzed cross-coupling reactions have offered innovative solutions to synthesize structurally diverse sp3-carbon scaffolds. However, forging sp3 C–C bonds by transition metal-catalysis still leaves ample room for further improvements. On the one hand, while the majority of cross-coupling reactions focus on the activation of carbon-heteroatom bonds or C–H bonds, general strategies based on the functionalization of particularly strong C–C bonds still remain elusive. On the other hand, despite the advances realized in 1,2-carboboration of π‐systems, transition metal-catalyzed construction of C(sp3)–C(sp3) bonds with alkyl halides as the source of sp3-carbon centers is still challenging. To this end, we have developed new methods for the synthesis of sp3 architectures via C−C bond cleavage and Ni-catalyzed 1,2-alkylboration strategies, which offer a complementary new blueprint for preparing densely functionalized, yet synthetically versatile, sp3 C−C bonds from simple and readily accessible precursors.