Noves evidències de la intolerància a la histamina

Abstract

[cat] La intolerància a la histamina és una reacció d’hipersensibilitat no al·lèrgica que s’observa com a resultat del consum de quantitats normalment tolerables d’histamina en persones susceptibles, principalment per un dèficit en l’activitat de l’enzim diamino oxidasa (DAO) a nivell intestinal. L’enzim DAO és l’encarregat de degradar la histamina procedent de la dieta, de manera que genera un efecte barrera per prevenir el pas d’aquesta amina al sistema circulatori. Davant d’una situació de deficiència d’aquest enzim, la histamina s’absorbeix a plasma donant lloc al quadre clínic d’aquesta intolerància. Les manifestacions clíniques inclouen un ampli ventall de símptomes gastrointestinals (distensió abdominal, diarrea, dolor abdominal i restrenyiment, entre d’altres) i extra-intestinals (cefalees, taquicàrdia, rinorrea, rinitis, pruïja i envermelliment cutani, entre d’altres). En la darrere dècada, la intolerància a la histamina ha esdevingut un tema d’interès creixent, encara que segueix essent necessari sumar evidència científica que ajudi a definir, diagnosticar i gestionar clínicament aquesta intolerància. L’objectiu general d’aquesta tesi doctoral és aportar noves evidències en relació a aquests aspectes de la intolerància a la histamina. Un primer objectiu d’aquesta tesi va ser aprofundir en la relació entre la intolerància a la histamina i la dieta, així com estudiar altres factors, a part de la presència d’histamina, que podrien ser la causa de l’aparició de la simptomatologia. A partir d’una revisió crítica de les diferents dietes baixes en histamina disponibles en la literatura científica es va observar una clara falta de consens en quant als aliments que han de ser eliminats en el tractament dietètic de la intolerància a la histamina. A més, de tots els aliments exclosos, únicament el 32% són susceptibles de contenir histamina. L’eliminació d’altres aliments que, en principi, no contenen histamina es podria explicar perquè presenten un elevat continguts d’altres amines, principalment, putrescina. Estudis in vitro realitzats en el marc d’aquesta tesi doctoral han demostrat que la presència d’altres amines, putrescina (diamino-butà) i cadaverina (diamino-pentà), redueixen significativament la velocitat de degradació de la histamina per l’enzim DAO. Respecte a l’etiologia de la intolerància a la histamina, el dèficit de DAO pot tenir un origen genètic o adquirit. Aquest últim pot ser degut a la presència de malalties inflamatòries intestinals que limiten la secreció de la DAO, o bé, a l’acció de certs fàrmacs que poden inhibir-la. Un altre possible origen, del qual encara no hi ha una evidència clara, seria l’existència d’una disbiosi o alteració de la microbiota intestinal en aquests individus. Per tant, un altre objectiu d’aquesta tesi va ser estudiar el perfil i la composició de la microbiota intestinal d’individus amb aquesta intolerància i comparar-los amb els d’una població sana. En aquest sentit, es va observar que els pacients intolerants presentaven una disbiosi intestinal, caracteritzada per una major abundància de bacteris descrits com a formadors d’histamina i una menor proporció d’aquells associats a una bona salut intestinal. A més, el perfil microbià en aquests individus intolerants va diferir significativament i era més heterogeni (beta-diversitat) que el de la població control. Addicionalment, es va estudiar en un petit subgrup de pacients, els possibles canvis en la composició de la microbiota intestinal al llarg de nou mesos de tractament dietètic, observant una disminució significativa de certs bacteris formadors d’histamina (Morganellaceae, Pseudomanadaceae, Raoultella, Proteus i Proteus mirabillis) En l’àmbit del diagnòstic es va avaluar la validesa de la determinació del perfil metabòlic de la histamina en orina com a biomarcador d’aquesta intolerància alimentària. Els individus intolerants a la histamina van mostrar un perfil metabòlic de la histamina en orina diferent al del grup control, amb una reducció significativa del principal metabòlit de la histamina en orina, l’1-metilhistamina. Aquests resultats obririen la possibilitat de que es puguin utilitzar com a biomarcadors no invasius de la intolerància a la histamina i que puguin complementar els actuals criteris basats en l’avaluació dels símptomes.

[eng] Histamine intolerance is a non-allergic hypersensitivity reaction triggered in susceptible individuals by the ingestion of normally tolerable amounts of histamine, mainly due to deficient intestinal activity of the enzyme diamine oxidase (DAO). Responsible for the degradation of dietary histamine, DAO constitutes the main barrier against histamine entry into the systemic circulation. In front of a DAO deficiency, histamine is absorbed into the plasma, provoking the clinical picture of histamine intolerance. Clinical manifestations include a wide range of symptoms, both gastrointestinal (e.g., abdominal distension, diarrhoea, abdominal pain, and constipation) and extraintestinal (e.g., headache, tachycardia, rhinorrhoea, rhinitis, pruritus, and skin redness). Although histamine intolerance has been increasingly studied in the last decade, more scientific evidence is required to help define, diagnose, and clinically manage this condition. Thus, the general aim of this doctoral thesis is to provide new evidence concerning these aspects of histamine intolerance. The first objective of the thesis was to study in more detail the relationship between histamine intolerance and diet, as well as to investigate factors that could trigger the symptomatology other than the ingestion of histamine. After carrying out a critical review of the different low-histamine diets described in the scientific literature, a clear lack of consensus was observed regarding the foods that should be eliminated in the dietary treatment of histamine intolerance. Another striking observation is that among the excluded foods, only 32% are likely to contain histamine. The elimination of other foods that in principle are histamine-free is based on their high content of other amines, mainly putrescine. In vitro studies carried out as part of this doctoral thesis have shown that the presence of other amines, putrescine (diamino-butane) and cadaverine (diamino-pentane), significantly reduces the rate of histamine degradation by DAO enzyme. Regarding the etiology of histamine intolerance, DAO deficiency can have a genetic origin or be acquired, for example, in people with inflammatory intestinal diseases that limit DAO secretion, or to the action of certain drugs that can inhibit it. Another possible cause, for which clear evidence is still lacking, is the existence of dysbiosis or alteration of the intestinal microbiota in susceptible individuals. Therefore, another objective of this thesis was to study the profile and composition of the intestinal microbiota of histamine intolerants in comparation with healthy population. In this sense, it was found that intolerant individuals presented intestinal dysbiosis, characterized by a greater abundance of histamine-secreting bacteria and a lower proportion of bacteria associated with good intestinal health. The microbial profile also differed significantly and was more heterogeneous (beta-diversity) in the intolerant than in the control population. Additionally, possible changes in the composition of the intestinal microbiota over nine months of dietary treatment were studied in a small subgroup of patients, observing a significant decrease in certain histamine-secreting bacteria (Morganellaceae, Pseudomanadaceae, Raoultella, Proteus and Proteus mirabillis). In the field of diagnosis, the validity of the determination of the metabolic profile of histamine in urine was evaluated as a biomarker of this food intolerance. The metabolic profile in histamine intolerant individuals differed from that of the control group, with significantly lower levels of the main metabolite, 1-methylhistamine. These results open new perspectives for the use of urinary histamine metabolites as non-invasive biomarkers of histamine intolerance and complement the current symptom-based diagnostic criteria.