Diseño, síntesis y caracterización de nuevos potenciales inhibidores de la proteína ZAP-70 para la terapia de linfomas T periféricos

Abstract

Els limfomes perifèrics de tipus T (LCTP) son un grup divers de limfomes agressius que estan formats per cèl·lules T i cèl·lules natural killer (NK). El LCTP-NOS (not otherwise specified) és un tipus de LCTP que engloba un ampli grup de limfomes de cèl·lules T els quals no s’ajusten a cap categoria histològica concreta, la supervivència dels pacients diagnosticats amb aquesta malaltia és d’aproximadament del 32%, degut en part a que no hi ha un tractament establert, sinó que s’han extrapolat d’altres malalties. Recentment s’ha identificat a la proteïna cinasa ZAP-70 com a una possible diana terapèutica ja que juga un paper fonamental en la senyalització del receptor de cèl·lules T (TCR). Un inhibidor específic de ZAP-70 podria bloquejar les funcions de supervivència i migració tumoral associades a l’estimulació del TCR.

En aquest treball s’ha desenvolupat una nova metodologia sintètica que ha permès la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-ones substituïdes en la posició C4, les quals presenten una amplia diversitat sintètica de substituents que inclouen enllaços N-alquil, N-aril, O-aril, S-aril, aril o ariletinil en aquesta posició. Un cop desenvolupada, s’ha avaluat la seva activitat biològica front a ZAP-70, els valors obtinguts han permès fer canvis estructurals en les molècules amb la finalitat de millorar la activitat biològica i reduir al mateix temps, la toxicitat dels compostos. Com a resultat d’aquest treball, s’ha seleccionat un producte per fer assajos in vivo com a potencial fàrmac.

Los linfomas periféricos de tipo T (LCTP) se definen como un grupo diverso de linfomas agresivos que se componen de células T y células natural killer (NK). El LCTP-NOS (not otherwise specified) es un tipo de LCTP que engloba un amplio grupo de linfomas de células T que no se ajustan a otra categoría histológica concreta, la supervivencia global de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad es de aproximadamente el 32% debido en parte, a que no hay un tratamiento establecido, sino que se han extrapolado de otras enfermedades. Recientemente se ha identificado a la proteína quinasa ZAP-70 como una posible diana terapéutica ya que juega un papel fundamental en la señalización del receptor de células T (TCR), por lo que un inhibidor específico para ZAP-70 podría bloquear las funciones de supervivencia y migración tumoral asociadas a la estimulación del TCR.

En el presente trabajo se ha desarrollado una nueva metodología sintética que ha permitido la síntesis de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas sustituidas en la posición C4, las cuales presentan una amplia diversidad sintética de sustituyentes que incluyen grupos N-alquil, N-aril, O-aril, S-aril, aril o ariletinil en dicha posición. Una vez desarrollada esta ruta sintética se ha evaluado su actividad biológica frente a ZAP-70, los valores obtenidos han permitido hacer cambios estructurales en las moléculas con el fin de mejorar la actividad biológica y reducir la toxicidad de las mismas. Como resultado de este trabajo se ha seleccionado un candidato para ser evaluado en ensayos in vivo como potencial fármaco.

Peripheral T cell lymphoma (PTLC) are a diverse group of aggressive lymphomas that are composed of T cells and natural killer (NK) cells. PTLC-NOS (not otherwise specified) is a type of PTLC that involves a wide group of T cell lymphomas that doesn’t fit into any specific histological category. The overall survival of patients diagnosed with this disease is approximately 32% due in part to the fact that there is no established treatment, patients receive treatments that have been extrapolated from other diseases. Protein kinase ZAP-70 has been identified as a possible therapeutic target since it plays a key role in T cell receptor (TCR) signaling, a specific ZAP-70 inhibitor could block tumor survival and migration functions associated with TCR stimulation.

In this work, a new synthetic methodology has been developed for obtaining 4-substituted- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-(8H)-ones. The resulting pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones include N-alkyl, N-aryl, O-aryl, S-aryl, aryl, and arylethynyl substituents at C4, which have never been explored in connection with the biological activity of such heterocycles as tyrosine kinase inhibitors, in particular as ZAP-70 inhibitors. Once developed, the biological activity against ZAP-70 has been evaluated. The values obtained have made it possible to make structural changes in the molecules in order to improve the biological activity and at the same time, reduce the toxicity of the compounds. As a result of this work, one compound has been selected for in vivo assays.