Developing supramolecular polymers for drug delivery

Abstract

[eng] A strategy that is being intensively explored to efficiently deliver pharmaceuticals involves drug delivery systems. These carriers should greatly improve the pharmacokinetics of drugs, while providing a selective delivery at the target tissue. Even though great advances are being done in the field, the lack of an effective targeting keeps this strategy away from real application. Supramolecular polymers could introduce some advantages compared with conventional drug delivery systems. Supramolecular polymers are nanostructures build from self-assembled monomeric units, held together by non-covalent interactions. Thus, it is a modular system in which each monomer can introduce multiple functionalities to the entire structure. Furthermore, their dynamic nature makes them ideal to respond to a stimulus and promote a controlled therapeutic release. Additionally, their characteristic fiber-like shape makes them ideal for seeking and recognition of their target, due to the higher surface-volume ratio and multivalency effect. In the current thesis, a new family of discotic amphiphiles is especially designed for drug delivery. A benzene-1,3,5-tricarboxamide was selected as the core moiety, followed by an amphiphilic peptide-like wedge. The modification of this sequence modifies completely the behaviour of the supramolecular polymers, allowing to explore their use as drug delivery carriers. Overall, this thesis is an effort to push supramolecular polymers forward in their use for drug delivery, by understanding their behaviour in water, their stability, the potential ability to carry drugs and their potential targeting of cancer tissues. First, we synthesized a multi-responsive supramolecular polymer, in which assembly/disassembly of nanofibers was triggered by multiple stimuli. In second place, more hydrophobic polymers were synthesized, their stability/responsiveness trade-off was compared, and the stability upon a hypothetical intravenous injection was evaluated. Likewise, two strategies for the encapsulation of biologically active molecules were explored, demonstrating the potential applicability of the system to trigger a biological response upon light- triggered disassembly. Furthermore, the monomer was re-design to explore the potential degradability of the polymer by cancer overexpressed enzymes. In the final chapter, some optical microscopy methods are used to visualize and characterize supramolecular materials in native conditions.

[spa] Actualmente se está haciendo un esfuerzo por mejorar los tratamientos farmacológicos a través de una estrategia denominada liberamiento controlado de fármaco. Para ello, se está explorando el uso de nanopartículas que actúen como transportadores de dichos fármacos en el cuerpo, mejorando su farmacocinética y permitiendo la liberación selectiva del fármaco en el tejido deseado. Si bien se están logrando grandes avances en el campo, aún se requiere de transportadores capaces de liberar el fármaco en el tejido de destino con mayor eficacia. Los polímeros supramoleculares podrían presentar algunas ventajas en comparación con los sistemas clásicos de administración de fármacos. Los polímeros supramoleculares son nanoestructuras construidas a partir de unidades monoméricas autoensambladas, unidas por interacciones no covalentes. De esta manera, se trata de un sistema modular en el que cada monómero puede aportar múltiples funcionalidades a toda la estructura. Además, su naturaleza dinámica los hace ideales para reaccionar a estímulos específicos y, por ejemplo, promover una liberación controlada y guiada del fármaco. Además, su característica estructura en forma de fibras las hacen ideales para la búsqueda y reconocimiento de su objetivo, debido a la mayor relación superficie-volumen y al efecto de multivalencia. En esta tesis, una nueva familia de moléculas anfifílicas, llamadas discóticos por su forma circular, se han diseñado especialmente para llevar a cabo la liberación controlada de fármacos. Se seleccionó un benceno-1,3,5-tricarboxamida como estructura central, seguida de tres moléculas anfifílicas de estructura peptídica, creando una molécula con simetría C3. La modificación de esta secuencia peptídica modifica completamente el comportamiento de los polímeros supramoleculares, permitiendo relacionar diferentes variantes de la molécula y sus propiedades con su uso como transportadores de fármacos. En general, esta tesis es un esfuerzo por impulsar el uso de polímeros supramoleculares para la administración de fármacos, mediante la comprensión de su comportamiento en el agua, su estabilidad, la capacidad potencial para transportar fármacos y su posible dirección hacia los tejidos enfermos. En primer lugar, sintetizamos un polímero supramolecular multi-responsivo, en el que varios estímulos desencadenaron el ensamblaje o el desensamblaje de estas nanofibras. De esta manera, la luz ultravioleta o una acidez o basicidad altas tienden a desensamblar las nanofibras, mientras que la luz visible, una temperatura alta, un pH neutro y una alta fuerza iónica tienden a ensamblar las nanofibras. En segundo lugar, se sintetizaron dos polímeros más hidrofóbicos, se comparó el equilibrio existente entre estabilidad y capacidad de respuesta a estímulos y se evaluó su estabilidad tras una hipotética inyección intravenosa, evaluando como afectan la dilución y la presencia de proteínas. Asimismo, se exploraron dos estrategias para la encapsulación de moléculas biológicamente activas, demostrando la potencial aplicabilidad del sistema para desencadenar una respuesta biológica ante el desensamblaje provocado por la luz. Además, se rediseñó el monómero para explorar la potencial degradabilidad del polímero por acción de enzimas sobre expresadas en cáncer. En el capítulo final, se utilizan algunos métodos de microscopía óptica para visualizar y caracterizar materiales supramoleculares en condiciones nativas.