Peptide functionalized polymeric nanocarriers: Towards selective targeting of prostate cancer

Abstract

[eng] Prostate cancer is one of the most frequently encountered malignancies, with 1.4 million new cases in the past year, marking the second leading cause of deaths in men worldwide. Although it is known to be treatable when diagnosed early, advanced stages of the disease often witness an overall increase in the incidence and mortality rates. Current treatment regimens beyond surgery include chemo/radiotherapies that are limited by many adverse effects because of non- specific targeting of cancer cells, reducing the overall quality of life. One of the key goals of cancer nanomedicine is to offer localized delivery of therapeutic molecules, in an attempt to reduce serious toxicity profiles of existing therapies. However, it has had a poor clinical translation so far. While nanomaterials provide an excellent candidate for a safe and effective delivery system, their biological performance is heavily governed by different physicochemical properties, which require a comprehensive understanding and a controlled design. Active nanoparticle targeting involves the functionalization of nanoparticles with targeting ligands such as antibodies, peptides, aptamers, among others to guide specific interactions with the diseased cells, leaving the healthy cells unaffected. It relies on a multitude of parameters, which if overlooked, pose several problems of low efficacy, safety, and overall performance. To this end, the properties of targeting ligands play a crucial role in the design of effective nanocarriers, and therefore call for thorough studies characterizing their potential at the nanoscale. However, there is currently a lack of robust techniques to assess and quantify the impact of surface parameters on imparting selectivity to nanoparticle targeting. Furthermore, the use of one ligand type for active cancer targeting often fails to provide sufficient selectivity, owing to the intrinsically

heterogenous nature of the disease, limiting the success for clinical approval of targeted nanomedicines.

Within this context, we employ two cell targeting peptides having varying binding affinities for two known prostate cancer biomarkers using polymeric nanocarriers. Different surface ligand properties like affinity, avidity and multivalency are presented and explored using each of the peptides, with a view to enhance NP targeting selectivity. The role of different NP ligand conjugation methods is investigated, highlighting the importance of surface characterization in a controlled design. Finally, a dual peptide-based targeting platform is designed, and the role of surface ligand density and stoichiometric ratios is established and optimized for achieving maximum selectivity for targeting cells simultaneously overexpressing both target receptors. We believe that these new insights provide a platform for the development of smart nanocarriers for selective prostate cancer targeting, bringing us a step closer towards the long-lasting goal of precision nanomedicines.

[spa] El cáncer de próstata es una de las neoplasias malignas más frecuentes, con 1,4 millones de nuevos casos en el último año, lo que marca la segunda causa principal de muerte en hombres en todo el mundo. Uno de los objetivos clave de la nanomedicina contra el cáncer es ofrecer la administración localizada de moléculas terapéuticas, en un intento de reducir los perfiles de toxicidad graves de las terapias existentes, pero ha tenido una mala traducción clínica hasta ahora. La focalización activa de nanopartículas implica la funcionalización de nanopartículas con ligandos dirigidos como anticuerpos, péptidos, aptámeros, entre otros para guiar interacciones específicas con las células enfermas, dejando a las células sanas sin afectar. Se basa en una multitud de parámetros, que si se pasan por alto, plantean varios problemas de baja eficacia, seguridad y rendimiento general. Las propiedades de los ligandos dirigidos desempeñan un papel crucial en el diseño de nanoportadores efectivos y, por lo tanto, requieren estudios exhaustivos que caractericen su potencial a nanoescala. Sin embargo, hay una falta de técnicas robustas para evaluar y cuantificar el impacto de los parámetros de superficie en la impartición de selectividad a la orientación de nanopartículas.

En este contexto, empleamos dos péptidos dirigidos a células que tienen afinidades de unión variables para dos biomarcadores conocidos de cáncer de próstata utilizando nanoportadores poliméricos. Se presentan y exploran diferentes propiedades del ligando de superficie como la afinidad, la avidez y la multivalencia utilizando cada uno de los péptidos, con el fin de mejorar la selectividad de la orientación NP. Se investiga el papel de los diferentes métodos de conjugación NP-ligando, destacando la importancia de la caracterización de la superficie en un diseño controlado. Finalmente, se diseña una plataforma de orientación basada en péptidos duales, y se establece y optimiza el papel de la densidad del ligando de superficie y las relaciones estequiométricas para lograr la máxima selectividad para dirigirse a las células que sobreexpresan simultáneamente ambos receptores objetivo. Creemos que estos nuevos conocimientos proporcionan una plataforma para el desarrollo de nanoportadores inteligentes para la orientación selectiva del cáncer de próstata, acercándonos un paso más hacia el objetivo duradero de las nanomedicaciones de precisión.