Anàlisi molecular avançat mitjançant espectroscòpia de ressonància nuclear magnètica en la insuficiència cardíaca

Abstract

Malgrat els avenços terapèutics, la malaltia cardiovascular (CV) segueix essent la principal causa de morbiditat i mortalitat en països desenvolupats. En el camp de la insuficiència cardíaca (IC), la incidència i prevalença de la mateixa estan incrementant anualment. Des del primer contacte mèdic, es requereix d’una bona estratificació pronòstica de cara a saber quins malalts es beneficiaran millor de teràpies específiques. En aquest context, els biomarcadors han esdevingut una eina important de cara al diagnòstic i seguiment clínic dels malalts. De totes maneres, tot i la recerca creixent en aquest camp, segueix existint un alt percentatge de malalts que presenten una evolució clínica desfavorable. Aquest fet ha propiciat innovació en la cerca de nous biomarcadors que permetin una millor estratificació pronòstica en la malaltia CV. S’ha realitzat un gran avenç en l’estudi molecular avançat mitjançant espectroscòpia per ressonància nuclear magnètica d’hidrogen (RMN-H1) per l’estudi de complexos moleculars com les lipoproteïnes i les glicoproteïnes plasmàtiques en la malaltia CV arterioscleròtica i en la valoració de l’estat infamatori en la síndrome metabòlica i altres escenaris clínics, però tot just s’està començant en el context de la IC. L’objectiu d’aquesta tesi doctoral és estudiar el valor afegit que poden aportar diferents nous biomarcadors derivats de l’anàlisi molecular avançat mitjançant espectroscòpia de RMN-H1 en la població amb IC. A partir d’una cohort prospectiva de pacients afectes d’IC crònica seguits en un hospital de tercer nivell, s’estudia les alteracions existents en el perfil lipoproteic i es comparen amb els valors obtinguts d’una població aparellada sense IC, i s’estudia l’associació entre les alteracions observades amb la mortalitat CV en la cohort amb IC. Finalment, la darrera part del treball es centra en la valoració de l’estat inflamatori estudiat mitjançant espectroscòpia de RMN-H1 i la seva correlació amb els esdeveniments clínics a llarg termini. Els resultats obtinguts mostren que, en els pacients amb IC crònica, existeixen clares diferències en el perfil lipoproteic quan comparats amb subjectes sense IC. Les diferències principals es centren en les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL), on trobem que la mida mitjana de les mateixes es troba augmentada, principalment a expenses d’una pèrdua del component de mida més petita, i que, globalment, es troben més carregades de colesterol. A més, hem observat que aquestes diferències s’accentuen com més evolucionat està el procés d’IC i que són predictores independents per a mortalitat CV en la cohort amb IC, fins i tot en models ajustats per múltiples factors de risc i biomarcadors coneguts en aquest camp. Finalment, hem descrit l’estat inflamatori en la cohort amb IC mitjançant la concentració sèrica de glicoproteïna (Glic) A i B, i hem observat associació entre la concentració de les mateixes amb l’esdeveniment combinat de mortalitat o ingrés per IC a llarg termini en el subgrup de pacients amb IC d’etiologia no isquèmica. En resum, en la IC crònica existeixen clares alteracions moleculars que poden ser detectades mitjançant espectroscòpia de RMN-H1. En particular, i de forma independent a altres factors de risc i biomarcadors coneguts en l’escenari de la IC, les alteracions detectades mitjançant aquest mètode en les partícules HDL es correlacionen amb la mortalitat CV i els ingressos per IC en la cohort global, i les concentracions de Glic amb la mortalitat o ingrés per IC en el subgrup d’IC de causa no isquèmica. Les alteracions descrites poden aportar valor afegit en el control clínic i seguiment dels pacients amb IC crònica, tot i que encara és necessària més recerca en aquest camp per establir punts de tall consistents i validació en estudis aleatoritzats per a que puguin ser usats com a guia en les decisions terapèutiques.

Pese a los avances terapéuticos, la enfermedad cardiovascular (CV) sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en países desarrollados. En el campo de la insuficiencia cardíaca (IC), la incidencia y prevalencia de la misma están incrementando anualmente. Desde el primer contacto médico, se requiere una buena estratificación pronóstica de cara a saber qué enfermos se beneficiarán mejor de terapias específicas. En este contexto, los biomarcadores se han convertido en una herramienta importante de cara al diagnóstico y seguimiento clínico de los enfermos. De todas formas, a pesar de la creciente investigación en este campo, sigue existiendo un alto porcentaje de enfermos que presentan una evolución clínica desfavorable. Este hecho ha propiciado innovación en la búsqueda de nuevos biomarcadores que permitan una mejor estratificación pronóstica en la enfermedad CV. Se ha realizado un gran avance en el estudio molecular avanzado mediante espectroscopia por resonancia nuclear magnética de hidrógeno (RMN-H1) en el estudio de complejos moleculares como las lipoproteínas y las glicoproteínas plasmáticas en la enfermedad CV arteriosclerótica y en la valoración del estado infamatorio en diferentes escenarios clínicos, pero apenas se está empezando en el campo de la IC. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar el valor añadido que pueden aportar distintos nuevos biomarcadores derivados del análisis molecular avanzado mediante espectroscopia de RMN-H1 en la población con IC. A partir de una cohorte prospectiva de pacientes afectos de IC crónica seguidos en un hospital terciario, se estudia las alteraciones existentes en el perfil lipoproteico y se comparan con los valores obtenidos de una población pareada sin IC, y se estudia la asociación entre las alteraciones observadas con la mortalidad CV. La última parte del trabajo se centra en la valoración del estado inflamatorio estudiado mediante espectroscopia de RMN-H1 y su correlación con los eventos clínicos a largo plazo. Los resultados obtenidos muestran que en los pacientes con IC crónica existen claras diferencias en el perfil lipoproteico al compararlos con sujetos sin IC. Las diferencias principales se centran en las lipoproteínas de alta densidad (HDL), donde encontramos que el tamaño medio de las mismas se encuentra aumentado a expensas de una pérdida del componente de menor tamaño, y que, globalmente, se encuentran más cargadas de colesterol. Además, hemos observado que estas diferencias se acentúan cuanto más evolucionado está el proceso de IC y que son predictoras independientes para mortalidad CV en la cohorte con IC, incluso en modelos ajustados por múltiples factores de riesgo y biomarcadores conocidos en este campo. Por último, hemos descrito el estado inflamatorio en la cohorte con IC mediante la concentración sérica de glicoproteína (Glic) A y B, y hemos observado asociación entre la concentración de las mismas con el evento combinado de mortalidad o ingreso por IC en el subgrupo de pacientes con IC de etiología no isquémica. En resumen, en la IC crónica existen claras alteraciones moleculares que pueden ser detectadas mediante espectroscopia de RMN-H1. En particular, y de forma independiente a otros factores de riesgo y biomarcadores conocidos en el escenario de la IC, las alteraciones detectadas mediante este método en las partículas HDL se correlacionan con la mortalidad CV y los ingresos por IC en la cohorte global, y las concentraciones de Glic con la mortalidad o ingreso por IC en el subgrupo de IC de causa no isquémica. Las alteraciones descritas pueden aportar valor añadido en el control clínico y seguimiento de los pacientes con IC crónica, aunque todavía es necesaria más investigación en este campo para establecer puntos de corte consistentes y validación en estudios aleatorizados para que puedan ser usados como guía en las decisiones terapéuticas.

Despite therapeutic advances in recent decades, cardiovascular (CV) disease remains the leading cause of morbidity and mortality in developed countries. In particular, in the field of heart failure (HF), its incidence and prevalence is increasing year after year. From the first medical contact, a good prognostic stratification is required in order to know which patients will benefit best from specific therapies or closer clinical follow-up. In this context, biomarkers have become an important tool for the clinical follow-up of patients, being incorporated into various predictive models of future events. However, despite the growing research in this field, there is still a high percentage of patients with an unfavorable clinical course. This fact has led to innovation in the search for new biomarkers that allow a better prognostic stratification in CV disease. Much progress has been made in the advanced molecular analysis by hidrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) for the study of lipoproteins in the field of atherosclerotic CV disease and in the assessment of the inflammatory state in metabolic syndrome and other scenarios such as diabetes mellitus, cancer or chronic inflammatory processes, but the study of advanced molecular analysis by 1H-MRS in context of HF is just beginning. The aim of this doctoral thesis is to study the added value that different new biomarkers derived from the advanced molecular analysis by 1H-MRS can provide to the population with HF. From a prospective cohort of patients with chronic HF followed up in a tertiary hospital, the existing alterations in the lipoprotein profile are studied and compared with the values obtained from a matched population without HF. Second, the correlation between the observed alterations in the lipoprotein profile with CV mortality is studied in the HF cohort. Finally, the last part of the work focuses on the assessment of the inflammatory state using 1H-MRS and its correlation with long-term clinical events. The results obtained show that, in patients with chronic HF, there are clear differences in the lipoprotein profile studied by 1H-MRS compared to subjects without HF. The main differences focus on low-density lipoproteins and, above all, on high-density lipoproteins (HDL), where we find that their overall size is high, mainly at expense of a loss of the small component, and that, overall, they are overloaded of cholesterol. In addition, we observed that these differences are accentuated as the HF process evolves, and that they are independent predictors for CV mortality in the cohort with HF, even in models adjusted for multiple risk factors and known biomarkers in this field. Finally, we described the inflammatory state in the HF cohort by detecting glycoprotein (Glyc) A and B levels derived from 1H-MRS analysis, and observed a correlation of both levels with the composite end-point of mortality or HF readmission in the non-ischemic subgroup of patients. In summary, in chronic HF, there are clear molecular alterations that can be detected by 1H-MRS. In particular, and independently of other known risk factors and biomarkers in the HF scenario, alterations detected by this method in HDL particles correlate with CV mortality and HF readmissions in the global cohort, and levels of Glyc correlate with total death or HF readmissions in the non-ischemic HF subgroup of patients. The alterations described may provide added value in the clinical control and follow-up of patients with chronic HF. However, prior to their translation into daily clinical practice, further research in this field is still needed to establish consistent cut-off values and validation in randomized studies to guide therapeutic decisions.