A visual pathway structure-function relationship in central nervous system conditions mediated by antibodies (AQP4-IgG AND MOG-IgG)

Abstract

La neuritis òptica (ON) és una manifestació inicial comuna al trastorn de l’espectre de la neuromielitis òptica (AQP4-NMOSD) i la malaltia associada a anticossos anti-MOG (MOGAD), que són malalties inflamatòries rares del sistema nerviós central mediades per anticossos. A dia d’avui, no és clar si aquests pacients presenten dany subclínic de la via visual i si aquest s’acumula amb el temps, especialment a MOGAD. Per abordar aquestes preguntes, aquesta tesi proposa un estudi de línia base per interrogar dues de les cohorts més grans de AQP4-NMOSD i MOGAD disponibles, juntament amb una població de control sana aparellada, utilitzant tomografia de coherència òptica (OCT), potencials evocats visuals (PEV), morfometria de la fòvea i proves clíniques per avaluar els patrons diferencials de dany retinià en aquestes dues malalties, amb dades longitudinals per a un subconjunt de casos. A AQP4 NMOSD aquesta tesi demostra, a més del dany neuro axonal esperat als ulls amb història d’ON, una afectació dels ulls contralaterals i dels ulls “mai afectats” (de pacients sense antecedents d’ON). Aquest dany es caracteritza per pèrdua total del volum macular i engrossiment significatiu a la capa nuclear interna (INL) respectivament. Per explorar si aquestes observacions podrien atribuir-se a esdeveniments desmielinitzants inflamatoris del nervi òptic o al mal a les cèl·lules de Müller que expressen AQP4 a la fòvea en absència de una ON clínicament evident, es van avaluar en detall els canvis microestructurals a la retina de pacients amb AQP4-NMOSD analitzant la morfometria de la fòvea. Aquesta tesi demostra que l’àrea parafoveal està alterada en pacients AQP4-NMOSD que mai van experimentar esdeveniments clínics inflamatoris desmielinitzants de la via visual anterior; sent probable que aquests canvas siguin independents del dany neuro axonal relacionat amb esdeveniments desmielinitzants inflamatoris del nervi òptic, ja que les capes macular i peripapillar semblen no estar afectades als ulls sense història d’ON. Els temps de recuperació post-ON es van estudiar tant a AQ4 NMOSD com a MOGAD; Els ulls afectats (bilateralment o unilateralment) i els seus contralaterals sans en AQP4-NMOSD van mostrar una recuperació perllongada després de la fase aguda al volum macular total (mitjana de 0,08 mm3 i 0,35 mm3 per any, respectivament) mentre que es va trobar una disminució significativa en el gruix foveal (mitjana -0,06 μm per any) en ulls de 21 pacients sense prèvia història d’ON. A MOGAD, els volums maculars i el gruix foveal es van conservar en línia base i longitudinalment a tots els ulls no afectats per ON i no van mostrar diferències amb aquells de subjectes sans. Finalment, aquesta tesi investiga els canvis subclínics de la via visual en pacients amb AQP4-NMOSD i MOGAD amb funció visual central normal i la seva relació amb els resultats d’agudesa visual, demostrant que les anomalies visuals subclíniques (PEV retardat i pèrdua de gruix de les capes internes de la retina) poden ocórrer sense símptomes, i encara que es desconeix la rellevància d’aquestes anomalies subclíniques, el dany acumulatiu bé podria conduir al deteriorament clínic. A més, aquesta tesi demostra una sensibilitat més gran de l’OCT sobre els PEV en la detecció d’aquest dany subclínic en pacients MOGAD amb funció visual normal. En conclusió, he mostrat en aquesta tesi diferents patrons d’afectació de la via visual a AQP4-NMOSD i MOGAD i ressaltat la importància de l’ús de l’OCT i la morfometria de la fòvea per determinar el dany retinià asimptomàtic. Aquestes dades poden no només millorar el diagnòstic diferencial i el maneig dels pacients, sinó també contribuir a la comprensió dels mecanismes subjacents de la malaltia i la patogènia d’aquests dos trastorns.

La neuritis óptica (ON) es una manifestación inicial común en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (AQP4-NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG (MOGAD), que son enfermedades inflamatorias raras del sistema nervioso central mediadas por anticuerpos. A día de hoy, no está claro si estos pacientes presentan daño subclínico de la vía visual y si este se acumula con el tiempo, especialmente en MOGAD. Para abordar estas preguntas, esta tesis propone un estudio de línea base para interrogar a dos de las cohortes más grandes de AQP4-NMOSD y MOGAD disponibles, junto con una población de control sana emparejada, utilizando tomografía de coherencia óptica (OCT), potenciales evocados visuales (PEV), morfometría de la fóvea y pruebas clínicas para evaluar los patrones diferenciales de daño retiniano en estas dos enfermedades, con datos longitudinales para un subconjunto de casos. En AQP4-NMOSD esta tesis demuestra, además del daño neuro axonal esperado en ojos con historia de ON, una afectación de los ojos contralaterales y de los ojos “nunca afectados” (de pacientes sin antecedentes de ON). Dicho daño se caracteriza por pérdida total del volumen macular y engrosamiento significativo en la capa nuclear interna (INL) respectivamente. Para explorar si estas observaciones podrían atribuirse a eventos desmielinizantes inflamatorios del nervio óptico o al daño a las células de Müller que expresan AQP4 en la fóvea en ausencia de una ON clínicamente evidente, se evaluaron en detalle los cambios microestructurales en la retina de pacientes con AQP4-NMOSD analizando la morfometría de la fóvea. Esta tesis demuestra que el área parafoveal está alterada en pacientes AQP4-NMOSD que nunca experimentaron eventos clínicos inflamatorios desmielinizantes de la vía visual anterior; siendo probable que estos cambios sean independientes del daño neuro axonal relacionado con eventos desmielinizantes inflamatorios del nervio óptico, ya que las capas macular y peripapilar parecen no estar afectadas en ojos sin historia de ON. Los tiempos de recuperación post- ON se estudiaron tanto en AQ4-NMOSD como en MOGAD; Los ojos afectados (bilateral o unilateralmente) y sus contralaterales sanos en AQP4- NMOSD mostraron una recuperación prolongada después de la fase aguda en el volumen macular total (media de 0,08 mm3 y 0,35 mm3 por año, respectivamente) mientras que se encontró una disminución significativa en el grosor foveal (media -0,06 μm por año) en ojos de 21 pacientes sin previa historia de ON. En MOGAD, los volúmenes maculares y el grosor foveal se conservaron en línea base y longitudinalmente en todos los ojos no afectados por ON y no mostraron diferencias con aquellos de sujetos sanos. Finalmente, esta tesis investiga los cambios subclínicos de la vía visual en pacientes con AQP4-NMOSD y MOGAD con función visual central normal y su relación con los resultados de agudeza visual, demostrando que las anomalías visuales subclínicas (PEV retardado y perdida de grosor de las capas internas de la retina) pueden ocurrir sin síntomas, y aunque se desconoce la relevancia de estas anomalías subclínicas, el daño acumulativo bien podría conducir al deterioro clínico. Además, esta tesis demuestra una mayor sensibilidad del OCT sobre los PEV en la detección de dicho daño subclínico en pacientes MOGAD con función visual normal. En conclusión, en esta tesis he mostrado diferentes patrones de afectación de la vía visual en AQP4-NMOSD y MOGAD y resaltado la importancia del uso de la OCT y la morfometría de la fóvea para determinar el daño retiniano asintomático. Estos datos pueden no solo mejorar el diagnóstico diferencial y el manejo de los pacientes, sino también contribuir a la comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad y la patogenia de estos dos trastornos.

Optic Neuritis (ON) is a common initial manifestation in Aquaporin-4 - Neuromyelitis Optica spectrum disease (AQP4-NMOSD) and Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOGAD), which are rare inflammatory antibody-mediated disorders of the central nervous system. Whether there is subclinical visual pathway damage and whether this accumulates overtime is unclear, especially in MOGAD. To address these questions, I have set up a cross-sectional study to interrogate two of the largest cohorts of AQP4-NMOSD and MOGAD in the world along with a matched healthy control population. Using optic coherence tomography (OCT), visual evoked potentials (VEP), detailed foveal morphometry and clinical outcomes I assessed the differential patterns of retinal damage in these two conditions. Longitudinal data was available in a subset of cases. In AQP4-NMOSD, beyond the ON eye, I demonstrated that the retina was affected in fellow eyes and “never affected” eyes (from patients with no previous history of ON), this was characterised by total macular volume loss and significant thickening in inner nuclear layer (INL) respectively. To explore whether these observations could be attributed to subclinical inflammatory demyelinating events of the optic nerve, or to a foveal damage in AQP4-expressing Müller cells in the absence of clinically overt ON, microstructural changes in the retina of AQP4-NMOSD patients were assessed in detail with foveal morphometry analysis. I have shown that the parafoveal area is altered in AQP4-NMOSD patients who never experienced clinical inflammatory demyelinating events of the anterior visual pathway, while they are minor compared with those with ON events, these changes are likely to be independent from neuroaxonal damage related to subclinical inflammatory demyelinating events of the optic nerve, as macular and peripapillary layers appeared not to be affected in the subset of those without history of ON. Recovery times after ON were studied in both AQ4-NMOSD and MOGAD; affected and fellow AQP4-NMOSD eyes showed a prolonged recovery after the acute phase in total macular volume (mean 0.08mm3 and 0.35mm3 per year respectively) while a significant decrease in foveal thickness (mean - 0.06 μm per year) was found in “never affected” eyes. In MOGAD macular volumes and foveal thickness were preserved 19 cross-sectionally and longitudinally in all eyes not affected by ON. Finally, I investigated subclinical visual pathway changes and pathophysiological mechanisms of retinal damage in AQP4-NMOSD and MOGAD patients with normal central visual function and its relation to visual function outcomes. I demonstrate that subclinical visual abnormalities (delayed VEP and inner retinal layers thinning) can occur without symptoms and although the relevance of the subclinical abnormalities is unknown, cumulative damage could well lead to clinical impairment, moreover, OCT has proved to have greater sensitivity than VEPs in detecting subclinical damage in MOGAD patients with normal visual function. In conclusion, in this thesis I have shown different patterns of visual pathway involvement in AQP4-NMOSD and MOGAD and highlighted the importance of the use of OCT and foveal morphometry to determine subclinical retinal damage. This data may not only improve differential diagnosis and management but also contribute to the understanding of the underlying disease mechanisms and pathogenesis of these two disorders.