Nuevos horizontes en la epidemiología, clínica, tratamiento y cribado de la infección por el virus de la hepatitis C en la era de los antivirales de acción directa

Abstract

La infecció pel virus de l’hepatitis C ha canviat radicalment després de l’aparició dels nous antivirals d’acció directa, fet que ha permès plantejar-se fins i tot l’eradicació de la infecció. L’objectiu d’aquesta tesi pretén establir nous horitzons cap a la identificació, el cribratge i el maneig de l’hepatitis C des de tres angles diferents com són l’epidemiologia, el tractament i el diagnòstic. El primer treball d’aquesta tesi doctoral té la intenció de descriure l’etiologia de les hepatitis agudes virals en una cohort d’adults atesos al servei d’urgències de l’Hospital Vall d’Hebron durant 4 anys. Dels 100 casos d’hepatitis viral, l’hepatitis B continua sent l’etiologia més freqüent amb un 28% dels casos, predominant en pacients emigrants de zones sense programes de vacunació universal. La segona etiologia va ser el virus de l’hepatitis E amb un 18% dels casos, probablement associat a la millora de les tècniques diagnòstiques actuals. Finalment, el virus de l’hepatitis C ocupa la tercera causa i és l’etiologia amb més impacte sanitari condicionant l’ingrés de fins a un 76% dels casos. El factor de risc més freqüent associat a la infecció per virus hepatitis C van ser les conductes sexuals de risc. Cronificaren un 41% dels pacients, aconseguint tots ells la curació amb antivirals d’acció directa. Tot i les altes taxes de curació amb antivirals d’acció directa contra la infecció pel VHC, hi ha un 5% de pacients que hi fracassen. El segon treball va avaluar en una cohort multicèntrica espanyola, l’eficàcia i la seguretat de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en pacients amb hepatitis C crònica. S’hi van incloure 137 pacients que havien fracassat prèviament a un tractament amb antivirals d’acció directa. Es va reportar una resposta virològica sostinguda del 95% veient-se que el grau de fibrosi hepàtica o la presència de substitucions associades a resistències no van impactar sobre la resposta. Els pacients no responedors van ser majoritàriament genotip 3 amb fibrosi hepàtica avançada i que havien rebut la combinació de sofosbuvir/daclatasvir. El tractament va ser segur, no es van reportar efectes secundaris rellevants. En línia amb les recomanacions de l’OMS sobre l’eliminació del virus de l’hepatitis C l’any 2030, es va plantejar el tercer treball que compon aquesta tesi doctoral. Es va dissenyar un estudi poblacional mitjançant una estratègia de salut de cribratge de la infecció pel virus hepatitis C a les urgències de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. Es van garbellar 17.560 adults a urgències durant dos anys. La prevalença d’anticossos anti-VHC va ser de 3,8% i d’infecció activa del 0,7% (ARN del VHC detectable), prevalences tres vegades superiors que a la població general. El 54% dels pacients amb hepatitis C activa es van vincular a consultes d’hepatologia. Així mateix, es va realitzar un estudi cost-efectivitat de l’estratègia de cribratge del virus hepatitis C concloent que el cribratge a urgències és cost-efectiu de forma similar a altres estratègies de cribratge ben establertes. Així, doncs, aquesta tesi doctoral conclou que el virus hepatitis C continua sent rellevant com a agent etiològic d’hepatitis aguda mostrant un canvi de paradigma en els pacients i factors de risc associats a aquesta infecció. Tot i l’alta eficàcia dels antivirals d’acció directa contra el virus de l’hepatitis C segueixen existint un reduït nombre d’errors terapèutics que es poden rescatar de manera segura i efectiva mitjançant la combinació de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. L’eradicació de l’hepatitis C ha d’encaminar-se a incrementar el diagnòstic mitjançant programes de cribratge. Els serveis d’urgències poden ser un escenari on estratègies de cribratge i vinculació poden ser altament cost-efectives.

La infección por el virus de la hepatitis C ha cambiado radicalmente tras la aparición de los nuevos antivirales de acción directa, hecho que ha permitido hasta plantearse la erradicación de la infección. El objetivo de esta tesis pretende establecer nuevos horizontes hacia la identificación, cribado y manejo de la hepatitis C desde tres ángulos diferentes como son la epidemiología, el tratamiento y el diagnóstico. El primer trabajo de esta tesis doctoral tiene la intención de describir la etiología de las hepatitis agudas virales en una cohorte de adultos atendidos en el servicio de urgencias del Hospital Vall d’Hebron durante 4 años. De los 100 casos de hepatitis viral, la hepatitis B sigue siendo la etiología más frecuente con un 28% de los casos, predominando en pacientes emigrantes de zonas sin programas de vacunación universal. La segunda etiología fue el virus de la hepatitis E con un 18% de los casos, probablemente asociado a la mejoría de las técnicas diagnósticas actuales. Finalmente, el virus de la hepatitis C ocupa la tercera causa siendo la etiología con más impacto sanitario, ingresando hasta un 76% de los casos. El factor de riesgo más frecuente asociado a la infección por virus hepatitis C fueron las conductas sexuales de riesgo. Cronificaron un 41% de los pacientes, alcanzando todos ellos la curación con antivirales de acción directa. Pese a las altas tasas de curación con antivirales de acción directa contra la infección por el VHC, existe un 5% de pacientes que fracasan a estos. El segundo trabajo evaluó en una cohorte multicéntrica española, la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en pacientes con hepatitis C crónica. Se incluyeron 137 pacientes que habían fracasado previamente a un tratamiento con antivirales de acción directa. Se reportó una respuesta virológica sostenida del 95% viéndose que el grado de fibrosis hepática o la presencia de sustituciones asociadas a resistencias no impactaron sobre la respuesta. Los pacientes no respondedores fueron mayoritariamente genotipo 3 con fibrosis hepática avanzada y que habían recibido la combinación de sofosbuvir/daclatasvir. El tratamiento resultó ser seguro, no se reportaron efectos secundarios relevantes. En línea con las recomendaciones de la OMS sobre la eliminación del virus de la hepatitis C en el año 2030 se planteó el tercer trabajo que compone esta tesis doctoral. Se diseñó un estudio poblacional a través de una estrategia de salud de cribado de la infección por el VHC en las urgencias del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Se cribaron 17.560 adultos en urgencias durante dos años. La prevalencia de anticuerpos anti-VHC fue de 3,8% y de infección activa del 0,7% (ARN del VHC detectable), prevalencias tres veces superiores que en la población general. Se vincularon a consultas de hepatología el 54% de los pacientes con hepatitis C activa. Asimismo, se realizó un estudio coste-efectividad de la estrategia de cribado del virus hepatitis C concluyendo que el cribado en urgencias es coste-efectivo de forma similar a otras estrategias de cribado bien establecidas. Así pues, esta tesis doctoral concluye que el virus hepatitis C sigue siendo relevante como agente etiológico de hepatitis aguda mostrando un cambio de paradigma en los pacientes y factores de riesgo asociados a dicha infección. Pese a la alta eficacia de los antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C siguen existiendo un reducido número de fallos terapéuticos que pueden rescatarse de forma segura y efectiva mediante la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La erradicación de la hepatitis C debe encaminarse a incrementar el diagnóstico a través de programas de cribado. Los servicios de urgencias pueden ser un escenario en donde estrategias de cribado y vinculación pueden ser altamente coste-efectivas.

Hepatitis C virus infection has undergone a radical change in recent years. The emergence of new direct-acting antivirals has made possible to consider strategies for eradicating the infection. The aim of this thesis is to establish new horizons towards the identification, screening, and management of hepatitis C from three different angles such as epidemiology, treatment, and screening. The first work of this doctoral thesis aims to describe the aetiology of acute viral hepatitis in a cohort of adults treated in the emergency department of the Hospital Vall d’Hebron over a period of 4 years. Of the 100 cases recorded, hepatitis B remains the most frequent aetiology with 28% of cases, predominantly in migrant patients from areas without universal vaccination programmes. Hepatitis E virus was described as the second most frequent aetiology with 18% of cases, probably associated with the improvement of current diagnostic techniques. Finally, hepatitis C virus was the third cause, being the aetiology with the highest health impact, accounting for 76% of cases. The most frequent risk factor associated with HCV infection was risky sexual behaviour. Chronic disease progression was observed in 41% of patients, all of whom were cured with direct-acting antivirals. Despite the high cure rates with direct-acting antivirals against hepatitis C virus infection, there are 5% of patients who fail these antivirals. The second study in this dissertation evaluated the efficacy and safety of the combination sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C in a Spanish multicentre cohort. A total of 137 patients who had previously failed treatment with direct-acting antivirals were included. A 95% sustained virologic response was reported, showing that the degree of liver fibrosis or the presence of resistance-associated substitutions did not impact response. Non-responders were mostly genotype 3 patients with advanced liver fibrosis or cirrhosis who had previously received the sofosbuvir/daclatasvir combination. Treatment was safe, with no relevant side-effects reported that led to discontinuation of treatment. The third and final work of this doctoral thesis was proposed in line with the WHO recommendations on the elimination of the hepatitis C virus by 2030 and given the possibility of making a diagnosis of viral hepatitis in the emergency department. A population-based study was designed through a health strategy of screening for hepatitis C virus infection in the emergency department of the Hospital Universitari Vall d’Hebron. A total of 17,560 adults were screened in the emergency department over two years. The prevalence of HCV antibodies was 3.8% and of active infection 0.7% (detectable HCV RNA), these prevalence rates being three times higher than previously described. This strategy allowed 54% of patients with active hepatitis C to be linked to hepatology consultations. In addition, a cost-effectiveness study of HCV screening strategy versus no screening was performed, showing that ED screening is cost-effective in a similar way to other well-established screening strategies. In conclusion, this doctoral thesis concludes that hepatitis C infection remains highly relevant as an etiological agent of acute hepatitis. Despite the high efficacy of direct-acting antivirals against hepatitis C virus, there are still a small number of therapeutic failures that can be safely and effectively rescued by the sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir combination. HCV eradication should be aimed at increasing diagnosis through population-based screening programs. HCV eradication should aim to increase diagnosis through population-based screening programmes. Emergency departments can be settings where screening and linkage strategies can be highly cost-effective.