Síndrome de Behçet: estudio de microcirculación e inmunotrombosis y correlación fenotípica

Abstract

La síndrome de Behçet (SB) és una malaltia sistèmica que es caracteritza per la presència d’aftes orals i/o genitals de repetició, afectació cutània, articular, ocular, vascular, neurològica i digestiva. Es considera, segons la classificació de Chapel Hill, una vasculitis de vas variable. Els símptomes solen aparèixer a la tercera o quarta dècada de la vida. La seva etiopatogènia continua sent desconeguda i no té una dada de laboratori o histològica patognomònica. La causa principal de mortalitat secundària al SB és l’afectació vascular, ja sigui per la ruptura d’aneurismes o per esdeveniments trombòtics. L’objectiu del present treball va ser investigar l’estat de la microcirculació i de la coagulació i avaluar-ne la utilitat clínica en una cohort de pacients amb SB, especialment en aquells amb manifestacions vasculars. A més, analitzem paràmetres d’activació de la coagulació i d’activitat o lesió endotelial, juntament amb factors hematològics i immunològics que podrien influir en un possible estat procoagulant. La tesi la integren dos estudis diferents. Al primer estudi es va analitzar la utilitat de la capilaroscòpia periungueal (CPU) en el diagnòstic de l’afectació vascular/trombosi. S’hi van incloure 65 pacients amb SB, dels quals el 36,9% havia presentat manifestacions vasculars. Els pacients amb SB van presentar una elevada prevalença d’alteracions a la CPU (47,7%) i un 15,4% dels subjectes van presentar 2 o més alteracions. Les alteracions més freqüents van ser les tortuositats i les ramificacions, que es van correlacionar amb tromboflebitis (TFS) prèvies. La presència de ≥2 alteracions es va associar amb manifestacions vasculars, especialment amb esdeveniments trombòtics i en territori venós. Pel que fa a les diferents manifestacions vasculars, la presència de ≥2 alteracions es va associar amb TFS. No es va trobar associació entre el fenomen de Raynaud i les alteracions capil·laroscòpiques o la presència d’ANA. No obstant això, els pacients amb SB i una alteració qualitativa a la CPU van presentar amb més freqüència ANA. Un patró capil·laroscòpic alterat, segons els patrons de Cutolo et al., es va associar amb afectació venosa, principalment trombòtica i en particular amb TFS. Al segon estudi es van analitzar diferents fases de l’hemostàsia: l’activació endotelial, paràmetres de coagulació i la cinètica de la coagulació (mitjançant tromboelastometria rotacional (ROTEM)). Així mateix, es van avaluar factors genètics i immunològics que podrien influir en un estat procoagulant. S’hi van incloure 49 pacients. El 38,8% havia presentat afectació vascular. El 46,8% dels subjectes eren portadors de l’al·lel HLA-B51, el qual es va presentar com un factor genètic protector davant d’esdeveniments vasculars. Els pacients amb fenotip vasculo-Behçet i manifestacions trombòtiques, van presentar nivells més alts de FvW, en particular aquells amb TFS, sense trobar correlació entre el grup sanguini i les manifestacions vasculars. També es van detectar nivells més elevats de molècules solubles d’adhesió endotelial i complement (C3, C4 i C5b9s) en pacients amb clínica vascular, tot i que no es va trobar associació estadísticament significativa. Finalment, la tècnica ROTEM no va ser útil per diferenciar fenotípicament aquells subjectes amb SB i un risc més elevat de presentar manifestacions vasculars. En conclusió, la CPU és una tècnica útil per identificar pacients amb SB i més risc de presentar manifestacions vasculars. L’al·lel HLA-B51 actua com un factor genètic protector davant d’esdeveniments vasculars a l’ètnia caucàsica. El grup sanguini no és un factor genètic predisponent a trombosi en pacients amb SB. Els nivells més elevats de FvW en els pacients amb vascul-Behçet suggereixen una activació de l’endoteli a l’etiopatogènia de la malaltia, encara que no hem trobat associació entre els nivells de molècules d’adhesió endotelial i/o del complement amb l’existència de manifestacions vasculars prèvies, ni amb l’activitat clínica de la malaltia.

El síndrome de Behçet (SB) es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de aftas orales y/o genitales de repetición, afectación cutánea, articular, ocular, vascular, neurológica y digestiva. Se considera, según la clasificación de Chapel Hill, una vasculitis de vaso variable. Los síntomas suelen aparecer en la tercera o cuarta década de la vida. Su etiopatogenia sigue siendo desconocida, careciendo de un dato de laboratorio o histológico patognomónico. La principal causa de mortalidad secundaria al SB es la afectación vascular, ya sea por la ruptura de aneurismas o por eventos trombóticos. El objetivo del presente trabajo fue investigar el estado de la microcirculación y de la coagulación y evaluar su utilidad clínica en una cohorte de pacientes con SB, en especial en aquellos con manifestaciones vasculares. Además, analizamos parámetros de activación de la coagulación y de actividad o lesión endotelial, junto a factores hematológicos e inmunológicos que podrían influir en un posible estado procoagulante. La tesis la integran dos estudios distintos. En el primer estudio se analizó la utilidad de la capilaroscopia periungueal (CPU) en el diagnóstico de la afectación vascular/trombosis. Se incluyeron 65 pacientes con SB, de los cuales el 36,9% había presentado manifestaciones vasculares. Los pacientes con SB presentaron una elevada prevalencia de alteraciones en la CPU (47,7%) y un 15,4% de los sujetos presentaron 2 o más alteraciones. Las alteraciones más frecuentes fueron las tortuosidades y las ramificaciones, que se correlacionaron con tromboflebitis (TFS) previas. La presencia de ≥2 alteraciones se asoció con manifestaciones vasculares, especialmente con eventos trombóticos y en territorio venoso. En cuanto a las diferentes manifestaciones vasculares, la presencia de ≥2 alteraciones se asoció con TFS. No se halló asociación entre el fenómeno de Raynaud y las alteraciones capilaroscópicas o la presencia de ANA. Sin embargo, los pacientes con SB y una alteración cualitativa en la CPU presentaron con mayor frecuencia ANA. Un patrón capilaroscópico alterado, según los patrones de Cutolo et al., se asoció con afectación venosa, principalmente trombótica y en particular con TFS. En el segundo estudio se analizaron diferentes fases de la hemostasia: la activación endotelial, parámetros de coagulación y la cinética de la coagulación (mediante tromboelastometría rotacional (ROTEM)). Así mismo, se evaluaron factores genéticos e inmunológicos que podrían influir en un estado procoagulante. Se incluyeron 49 pacientes. El 38,8% había presentado afectación vascular. El 46,8% de los sujetos eran portadores del alelo HLA-B51, el cual se presentó como un factor genético protector frente a eventos vasculares. Los pacientes con fenotipo vasculo-Behçet y manifestaciones trombóticas, presentaron niveles más altos de FvW, en particular aquellos con TFS, sin hallar correlación entre el grupo sanguíneo y las manifestaciones vasculares. También, se detectaron niveles más elevados de moléculas solubles de adhesión endotelial y complemento (C3, C4 y C5b9s) en pacientes con clínica vascular, aunque no se halló asociación estadísticamente significativa. Finalmente, la técnica ROTEM no fue de utilidad para diferenciar fenotípicamente a aquellos sujetos con SB y un mayor riesgo de presentar manifestaciones vasculares. En conclusión, la CPU es una técnica útil para identificar a pacientes con SB y un mayor riesgo de presentar manifestaciones vasculares. El alelo HLA-B51 actúa como un factor genético protector frente a eventos vasculares en la etnia caucásica. El grupo sanguíneo no es un factor genético predisponente a trombosis en pacientes con SB. Los niveles más elevados de FvW en los pacientes con vasculo-Behçet sugieren una activación del endotelio en la etiopatogenia de la enfermedad, aunque no hemos hallado asociación entre los niveles de moléculas de adhesión endotelial y/o del complemento con la existencia de manifestaciones vasculares previas, ni con la actividad clínica de la enfermedad.

Behçet’s syndrome (BS) is a systemic disease characterized by the presence of recurrent oral and/or genital ulceration, and skin, joint, eye, vascular, neurological and digestive involvement. BS is considered a variable vessels vasculitis, according to the Chapel Hill classification. Symptoms usually appear in the third or fourth decade. Its etiopathogenesis remains unknown, lacking a pathognomonic laboratory or histological data. The main cause of mortality due to BS is vascular involvement, either because of ruptured aneurysms or thrombotic events. The objective of this study was to investigate the state of microcirculation and coagulation and to evaluate their clinical utility in a cohort of patients with BS, especially in those subjects with vascular involvement. In addition, we analyze coagulation activity and endothelial parameters, beside haematological and immunological factors, that could influence in a possible procoagulant state. This work is made up of two different studies. In the first study, we analyzed the usefulness of nailfold capillaroscopy (CPU) in the diagnosis of vascular involvement/thrombosis. We included 65 patients with BS, of whom 36.9% presented vascular manifestations. We observed a high prevalence of alterations in CPU (47.7%) and up to 15.4% of the subjects included presented 2 or more alterations. The most frequent alterations were tortuosities and ramifications, which correlated with previous thrombophlebitis (TFS). The presence of ≥2 alterations was associated with vascular manifestations, especially with thrombotic events and in venous territory. Within the vascular manifestations, the presence of ≥2 alterations was associated with TFS. We found no association between Raynaud’s phenomenon and capillaroscopic alterations or ANA. However, patients with BS and a qualitative alteration in the CPU presented more frequently ANA. An altered capillaroscopic pattern, according to the patterns of Cutolo et al., was associated with venous involvement, mainly thrombotic events, and in particular with TFS. In the second study, different phases of hemostasis were analyzed: endothelial activation, coagulation parameters and coagulation kinetics (by rotational thromboelastometry (ROTEM)). Likewise, genetic and immunological factors that could influence a procoagulant state were evaluated. We included 49 subjects with SB. 38.8% presented previous vascular involvement. 46.8% of the subjects were carriers of the HLA-B51 allele, which appeared as a protective genetic factor against vascular events. Patients with vasculo-Behçet phenotype and thrombotic manifestations presented higher levels of FvW, particularly those with TFS, without correlation between blood group and vascular manifestations. Although we detected higher levels of soluble endothelial adhesion molecules and complement (C3, C4 y C5b9s) in patients with vascular symptoms, we did not find any statistical association. Finally, the ROTEM technique was not useful to differentiate those subjects with BS and a higher risk of vascular involvement. In conclusion, CPU is a useful technique to identify patients with BS and a higher risk of vascular events. HLA-B51 allele acts as a genetic protective factor against vascular manifestations in Caucasians patients with BS. Blood group is not a predisposing genetic factor for a higher risk of thrombosis in patients with BS. The highest levels of FvW in patients with vasculo-Behçet suggest an activation of the endothelium in the etiopathogenesis of the disease, although we have not found any association between the levels of endothelial adhesion molecules and/or complement and previous vascular manifestations, nor with the clinical activity.