Mechanistic Investigations on Transition Metal-Catalyzed Asymmetric Allylic and Propargylic Substitution Reactions

Abstract

Forjar estereocentres altament congestionats de manera asimètrica és de gran interès per a la indústria química fina i farmacèutica, ja que aquests motius estressats estèricament (normalment són estereocentres terciaris o quaternaris) es troben dins de les estructures de moltes molècules bioactives i fàrmacs sintètics. En les últimes dues dècades, s'han desenvolupat noves estratègies convergents utilitzant mètodes catalítics basats en metalls de transició (TM) que ofereixen una manera convenient de formar compostos amb centres estereogènics tan atractius. Si bé les transformacions que condueixen a aquests objectius han estat dominades durant molt de temps per l'ús de metalls de transició de la segona fila, com ara Pd i Ir, treballs recents ha descobert el potencial important dels metalls de transició de primera fila com el Cu, Ni i Co, que representen més sostenibles. i alternatives menys costoses. El nostre grup ha desenvolupat diversos processos de substitució al·lílica asimètrica mediats per TM durant els darrers 8 anys, que abasten l'ús de metalls de 2a i 3a fila a 3d (de transició). Per tal de dissenyar més i noves metodologies sostenibles per a la síntesi de bastides amb centres de carboni estereogènics terciaris/quaternaris, es planteja una anàlisi acurada dels paràmetres de selectivitat i activitat que controlen aquestes transformacions. Aquesta tesi presenta tres casos pràctics diferents que es centren en un racional mecanístic complet de les reaccions de substitució al·líliques i propàrgíliques desenvolupades al nostre grup al llarg d'aquests últims anys.

Forjar estereocentros altamente congestionados de manera asimétrica es de gran interés para la industria química fina y farmacéutica, ya que estos motivos estéricamente estresados (por lo general, estereocentros terciarios o cuaternarios) se encuentran dentro de las estructuras de muchas moléculas bioactivas y drogas sintéticas. En las últimas dos décadas, se han desarrollado nuevas estrategias convergentes utilizando métodos catalíticos basados en metales de transición (TM) que brindan una forma conveniente de formar compuestos que presentan centros estereogénicos atractivos. Si bien las transformaciones que conducen a estos objetivos han estado dominadas durante mucho tiempo por el uso de metales de transición de la segunda a la tercera fila, como Pd e Ir, un trabajo reciente ha descubierto el potencial significativo de los metales de transición de la primera fila, como Cu, Ni y Co, que representan más sostenible. y alternativas menos costosas. Nuestro grupo ha desarrollado varios procesos de sustitución alílica asimétrica mediados por TM durante los últimos 8 años, que abarcan desde el uso de metales de segunda y tercera fila hasta metales de transición (transición). Con el fin de diseñar más metodologías sostenibles y novedosas para la síntesis de andamios que presenten centros de carbono terciario/cuaternario estereogénico, se plantea un análisis preciso de los parámetros de selectividad y actividad que controlan estas transformaciones.

Forging highly congested stereocenters in an asymmetric manner is of high interest to the fine chemical and pharmaceutical industry as these sterically stressed motifs (typically being tertiary or quaternary stereocenters) are found within the structures of many bio-active molecules and synthetic drugs. In the last couple of decades, new converging strategies have been developed using transition metal (TM) based catalytic methods providing a convenient way to form compounds featuring such appealing stereogenic centers. While transformations leading to these targets have long been dominated by the use of 2nd 3rd row transition metals such as Pd and Ir, recent work has uncovered the significant potential of first-row transition metals such as Cu, Ni and Co, which represent more sustainable and less expensive alternatives. Our group has developed various asymmetric allylic substitution processes mediated by TMs during the last 8 years, spanning the use of 2nd and 3rd row to 3d (transition) metals. In order to design more and novel sustainable methodologies for the synthesis of scaffolds that feature stereogenic tertiary/quaternary carbon centers, an accurate analysis of the selectivity and activity parameters controlling these transformations is desired. This thesis presents three different case studies that focus on a comprehensive mechanistic rational of allylic and propargylic substitution reactions developed in our group over the years