Bleeding associated coagulopathy: new treatment strategies based on coagulation factor concentrates

Abstract

INTRODUCCIÓ Les hemorràgies són una complicació severa en les intervencions quirúrgiques d’alt risc. Les pèrdues de sang han de ser substituïdes per volum per a evitar un xoc hemorràgic. Existeixen diversos tipus de líquids per a corregir el dèficit de volum i per a mantenir una situació hemodinàmica adequada. Tots els líquids de reanimació tenen efectes adversos amb el risc de provocar una coagulopatia per dilució. Això pot conduir a la deficiència d’un o diversos factors de coagulació segons el grau de dilució. La transfusió de plasma en aquests casos continua sent la norma en la majoria dels hospitals, però la substitució de concentrats de factors (CFC) s’ha establert com una alternativa a la transfusió de plasma en molts centres. JUSTIFICACIÓ No és clar fins a quin punt pot substituir-se la transfusió de plasma per CFCs. El plasma posseeix qualitats úniques amb efectes benificiosos sobre el volum intravascular i la coagulació. Aquestes propietats podrien explicar la gran acceptació del plasma, malgrat la pobra evidència al seu favor. Resulta de gran interès, en primer lloc, analitzar la capacitat dels CFC per a mantenir els mecanismes de la coagulació, i en segon lloc, dissenyar un col·loide enriquit amb CFC amb una resposta tromboelastomètrica normalitzada. HIPÒTESIS/OBJECTIUS La hipòtesi d’aquest treball és que podria establir-se una base teòrica per a un enfocament de tractament sense plasma basat en CFC per a les deficiències adquirides dels factors de coagulació. Els objectius d’aquesta tesi són - Confirmar l’evidència que afavoreix als concentrats de fibrinogen per al tractament de la hipofibrinogenemia. - Demostrar que els concentrats de factors de coagulació poden mantenir els mecanismes bàsics de coagulació. - Demostrar que és possible dissenyar un fluid de reanimació basat en combinacions ben definides de concentrats de factors de coagulació amb potencial coagulant restaurador. DISSENY DE L’ESTUDI - Es va realitzar una revisió sistemàtica de la literatura per a analitzar les proves actuals sobre el paper dels concentrats de fibrinogen en les hemorràgies perioperatòries. - Es van realitzar experiments in vitro per a analitzar el potencial dels concentrats de factors de coagulació i trobar combinacions i concentracions optimitzades que definissin un líquid de reanimació de la coagulació. RESULTATS - Les proves actuals de les dades publicades donen suport a la preferència dels concentrats de fibrinogen sobre el plasma en les hemorràgies peroperatòries amb hipofibrinogenemia. - La combinació de fibrinogen a una concentració de 4 g/l i complex de protrombina a 1 UI/ml condueix a la formació d’un coàgul de fibrina estable. - Un líquid de reanimació de la coagulació compost per complex de protrombina (1 UI/ml), FXIII (1 UI/ml) i fibrinogen (4 g/l) dins d’una solució d’albúmina humana (4%) mostra resultats normals de tromboelastometria quan es prova en presència de plaquetes. CONCLUSIONS - La transfusió de plasma pot substituir-se de manera segura per un concentrat de fibrinogen amb un impacte beneficiós sobre les taxes de transfusió i la mortalitat en la hipofibrinogenemia associada a les hemorràgies. - Els CFC suspesos en solucions d’albúmina tenen el potencial de restaurar els mecanismes d’hemostàsia secundària en absència de qualsevol component sanguini, mostrant propietats viscoelàstiques comparables a les de la sang sencera quan es proven en presència de plaquetes. - Els col·loides a base d’albúmina enriquida amb CFC podrien ser una eina valuosa per a proporcionar efectes estables de volum intravascular en condicions d’hipovolèmia, mantenint al mateix temps els mecanismes bàsics de coagulació. - Aquest enfocament podria oferir futures alternatives a la transfusió de PFC en condicions de reanimació.

INTRODUCCIÓN Las hemorragias son una complicación severa en las intervenciones quirúrgicas de alto riesgo. Las pérdidas de sangre deben ser sustituidas por volumen para evitar un shock hemorrágico. Existen varios tipos de líquidos para corregir el déficit de volumen y para mantener una situación hemodinamica adecuada. Todos los líquidos de reanimación tienen efectos adversos con el riesgo de provocar una coagulopatía por dilución. Esto puede conducir a la deficiencia de uno o varios factores de coagulación según grado de dilución. La transfusión de plasma en estos casos sigue siendo la norma en la mayoría de los hospitales, pero la sustitución de concentrados de factores (CFC) se ha establecido como una alternativa a la transfusión de plasma en muchos centros. JUSTIFICACIÓN No está claro hasta qué punto puede sustituirse la transfusión de plasma por CFCs. El plasma posee cualidades únicas con efectos benificiosos sobre el volumen intravascular y la coagulación. Estas propiedades podrían explicar la gran aceptación del plasma, a pesar de la escasa evidencia a su favor. Resulta de gran interés, en primer lugar, analizar la capacidad de los CFC para mantener los mecanismos de la coagulación, y en segundo lugar, diseñar un coloide enriquecido con CFC con una respuesta tromboelastometrica normalizada. HIPÓTESIS/OBJETIVOS La hipótesis de este trabajo es que podría establecerse una base teórica para un enfoque de tratamiento sin plasma basado en CFC para las deficiencias adquiridas de los factores de coagulación. Los objetivos de esta tesis son - Confirmar la evidencia que favorece a los concentrados de fibrinógeno para el tratamiento de la hipofibrinogenemia. - Demostrar que los concentrados de factores de coagulación pueden mantener los mecanismos básicos de coagulación. - Demostrar que es posible diseñar un fluido de reanimación basado en combinaciones bien definidas de concentrados de factores de coagulación con potencial coagulante restaurador. DISEÑO DEL ESTUDIO - Se realizó una revisión sistemática de la literatura para analizar las pruebas actuales sobre el papel de los concentrados de fibrinógeno en las hemorragias perioperatorias. - Se realizaron experimentos in vitro para analizar el potencial de los concentrados de factores de coagulación y encontrar combinaciones y concentraciones optimizadas que definieran un líquido de reanimación de la coagulación. RESULTADOS - Las pruebas actuales de los datos publicados apoyan la preferencia de los concentrados de fibrinógeno sobre el plasma en las hemorragias perioperatorias con hipofibrinogénesis. - La combinación de fibrinógeno a una concentración de 4 g/l y complejo de protrombina a 1 UI/ml conduce a la formación de un coágulo de fibrina estable. - Un líquido de reanimación de la coagulación compuesto por complejo de protrombina (1 UI/ml), FXIII (1 UI/ml) y fibrinógeno (4 g/l) dentro de una solución de albúmina humana (4%) muestra resultados normales de tromboelastometría cuando se prueba en presencia de plaquetas. CONCLUSIONES - La transfusión de plasma puede sustituirse de forma segura por un concentrado de fibrinógeno con un impacto beneficioso sobre las tasas de transfusión y la mortalidad en la hipofibrinogénemia asociada a las hemorragias. - Los CFC suspendidos en soluciones de albúmina tienen el potencial de restaurar los mecanismos de hemostasia secundaria en ausencia de cualquier componente sanguíneo, mostrando propiedades viscoelásticas comparables a las de la sangre entera cuando se prueban en presencia de plaquetas. - Los coloides a base de albúmina enriquecida con CFC podrían ser una herramienta valiosa para proporcionar efectos estables de volumen intravascular en condiciones hipovolémicas, manteniendo al mismo tiempo los mecanismos básicos de coagulación. - Este enfoque podría ofrecer futuras alternativas a la transfusión de PFC en condiciones de reanimación.

INTRODUCTION Massive bleeding is a life-threatening complication in high-risk surgical interventions. Severe blood loss must be replaced by adequate volume therapy to avoid the onset of haemorrhagic shock. Several types of resuscitation fluids are available to correct the intravascular volume deficit and to maintain adequate macro- and microcirculation. All resuscitation fluids show adverse effects on coagulation mechanisms with a risk for onset of dilutional coagulopathy. This can lead to a single factor deficiency in form of hypofibrinogenemia at lower dilution grades, or to the onset of multi-factor deficiencies at higher dilution grades. For the treatment of coagulation factor deficiencies, the transfusion of plasma is still standard in most hospitals. In recent years, thromboelastometry-targeted substitution of coagulation factor concentrates (CFC) has been established as an alternative to current plasma transfusion policies in many centres. JUSTIFICATION It is unclear to what extent the transfusion of plasma can be replaced by the administration of coagulation factor concentrates. Plasma possesses unique qualities as a resuscitation fluid, providing reliable intravascular volume effects combined with its physiological coagulation factor composition. These plasma-specific properties might explain the high acceptance of this product despite a paucity of high-quality evidence favouring plasma transfusion and inherent risk for associated adverse events. It is of great clinical interest, 1st, to analyse the capacity of coagulation factor concentrates to maintain basic coagulation mechanisms when tested in viscoelastic haemostatic assays, and 2nd, to design a colloid-based resuscitation fluid containing well-defined combinations of coagulation factors with thromboelastometry responses comparable to whole blood. Together with a thorough analysis of the current evidence on the role of fibrinogen concentrates in perioperative bleeding this could provide a firm theoretical basis for plasma-free treatment strategies of bleeding-associated coagulation factor deficiencies. HYPOTHESIS/OBJECTIVES We hypothesized that a theoretical basis could be established for a CFC-based, plasma-free treatment approach for acquired coagulation factor deficiencies. The objectives of this thesis are - To confirm the evidence favouring fibrinogen concentrates for the treatment of hypofibrinogenemia. - To prove that coagulation factor concentrates can sustain basic coagulation mechanisms. - To demonstrate that it is possible to design a resuscitation fluid based on well-defined combinations of coagulation factor concentrates with restorative coagulation potential. STUDY DESIGN - A systematic literature review was performed to analyse the current evidence on the role of fibrinogen concentrates in perioperative bleeding. - In vitro experiments were performed to analyse the potential of coagulation factor concentrates and to find optimized combinations and concentrations defining a coagulation resuscitation fluid. RESULTS - Current evidence from published data supports the preference of fibrinogen concentrates over plasma in perioperative bleeding with hypofibrinogenaemia. - The combination of fibrinogen at a concentration of 4 g/l and prothrombin complex at 1 IU/ml leads to the formation of a stable fibrin clot. - A coagulation resuscitation fluid composed of prothrombin complex (1 IU/ml), FXIII (1 IU/ml) and fibrinogen (4 g/l) within a human albumin solution (4%) shows normal thromboelastometry results when tested in presence of platelets. CONCLUSIONS - Plasma transfusion can be safely substituted by fibrinogen concentrate with a beneficial impact on transfusion rates and mortality in bleeding-associated hypofibrinogenaemia. - CFCs suspended in factor-free albumin solutions have the potential to restore mechanisms of secondary haemostasis in the absence of any blood component, showing viscoelastic properties comparable to whole blood when tested in presence of platelets. - Coagulation factor enriched albumin-based colloids could be a valuable tool to provide stable intravascular volume effects in hypovolemic conditions while simultaneously maintaining basic coagulation mechanisms. - This approach could offer future alternatives to the transfusion of FFP under resuscitation conditions.