Capacitat pronòstica de l'expressió de gens relacionats amb el metabolisme de la glucosa en el control local dels pacients amb carcinoma de cap i coll

Abstract

Introducció: El carcinoma escatós de cap i coll (CECC) és un tumor amb una elevada incidència al nostre entorn. Actualment, la localització i l’estadi de la malaltia (TNM), incloent-hi l’estat del virus del papil·loma humà, són els principals factors pronòstics del CECC. La cirurgia i la radioteràpia (RT) representen les principals opcions de tractament per a la majoria de pacients, però aquests tractaments estan associats a una morbiditat important i, a més, apareixen recidives en un percentatge important dels casos, sent la recidiva locoregional la més freqüent. Justificació científica: Els algoritmes actuals per al maneig clínic dels pacients amb CECC es basen en una estratègia que depèn de la localització i l’estadi del tumor i on tots els pacients en la mateixa etapa TNM es tracten de manera uniforme, amb un èxit limitat. Per tant, és necessari modificar l’enfocament actual de tractar de manera idèntica als pacients amb les mateixes característiques i fer una selecció de tractaments guiats per biomarcadors basats en les diferents característiques biològiques i genètiques dels tumors. La desregulació del metabolisme de la glucosa - amb predomini de la via glicolítica sobre la fosforilació oxidativa fins i tot en presència d’oxigen (efecte Warburg) - és una característica distintiva del càncer, amb la consegüent síntesi d’oncometabòlits que contribueixen al manteniment i la progressió del tumor. Hipòtesi: La desregulació del metabolisme de la glucosa és un factor clau en el desenvolupament del CECC i l’expressió de gens implicats en el metabolisme glucídic es relaciona amb el control local de la malaltia. Objectius: L’objectiu principal d’aquest estudi és valorar la rellevància del metabolisme de la glucosa en relació amb el pronòstic dels pacients amb CECC. Com a objectiu específic, ens proposem identificar una signatura metabòlica amb capacitat pronòstica de control local de la malaltia que permeti reconèixer aquells pacients en els quals es podria optimitzar la intensitat del tractament i la periodicitat del seguiment. Pacients i metodologia: Estudi observacional, retrospectiu i unicèntric amb inclusió dels pacients diagnosticats histològicament de CECC durant el període 2008-2016 i estudi de l’expressió transcripcional d’una sèrie de gens relacionats amb el metabolisme de la glucosa en mostres de biòpsia obtingudes de la localització primària del tumor i de forma prèvia a qualsevol mena de tractament, en dues cohorts separades: una cohort de 120 pacients amb CECC tractats amb RT i una cohort de 110 pacients amb CECC tractats amb cirurgia. Resultats: Els resultats de les anàlisis multivariants van mostrar que, en els pacients tractats amb RT, l’expressió transcripcional conjunta amb nivells elevats dels gens SLC2A3 i SDHA suposa un risc més elevat de desenvolupar recidiva local (p = 0,0001). Igualment, en els pacients tractats amb cirurgia, l’expressió transcripcional amb nivells baixos de DLAT i elevats de LDHA comporta un risc augmentat de recidiva local, amb una disminució de la supervivència lliure de malaltia (p = 0,0001). Conclusions: La desregulació del metabolisme té un paper en la iniciació i desenvolupament del CECC i l’expressió transcripcional dels gens relacionats amb el metabolisme de la glucosa ha demostrat capacitat pronòstica de predicció de resposta al tractament. La determinació de biomarcadors metabòlics predictius de recidiva local en pacients amb CECC tractats amb RT o cirurgia pot ser útil per a modular el tractament adjuvant i plantejar l’abstenció terapèutica o la disminució de dosi en els pacients amb baixa probabilitat de presentar recidiva local i, per contra, administrar o intensificar el tractament adjuvant en els pacients amb més risc de recaiguda. D’altra banda, la determinació d’aquests biomarcadors metabòlics pot contribuir a optimitzar la freqüència dels controls de seguiment en els pacients amb CECC, amb un benefici clínic per al pacient.

Introducción: El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) es un tumor con una elevada incidencia en nuestro entorno. Actualmente, la localización y el estadío de la enfermedad (TNM), incluyendo el estado del virus del papiloma humano, son los principales factores pronósticos del CECC. La cirugía y la radioterapia (RT) representan las principales opciones de tratamiento para la mayoría de pacientes, pero estos tratamientos están asociados a una morbilidad importante y, además, aparecen recidivas en un porcentaje importante de los casos, siendo la recidiva locoregional la más frecuente. Justificación científica: Los algoritmos actuales para el manejo clínico de los pacientes con CECC se basan en una estrategia que depende de la localización y el estadío del tumor y donde todos los pacientes en la misma etapa TNM se tratan de manera uniforme, con un éxito limitado. Por tanto, es necesario modificar el enfoque actual de tratar de manera idéntica a los pacientes con las mismas características y hacer una selección de tratamientos guiados por biomarcadores basados en las diferentes características biológicas y genéticas de los tumores. La desregulación del metabolismo de la glucosa - con predominio de la vía glicolítica sobre la fosforilación oxidativa incluso en presencia de oxígeno (efecto Warburg) - es una característica distintiva del cáncer, con la consiguiente síntesis de oncometabolitos que contribuyen al mantenimiento y la progresión del tumor. Hipótesis: La desregulación del metabolismo de la glucosa es un factor clave en el desarrollo del CECC y la expresión de genes implicados en el metabolismo glucídico se relaciona con el control local de la enfermedad. Objetivos: El objetivo principal de este estudio es valorar la relevancia del metabolismo de la glucosa en relación al pronóstico de los pacientes con CECC. Como objetivo específico, nos proponemos identificar una firma metabólica con capacidad pronóstica de control local de la enfermedad que permita reconocer a aquellos pacientes en los que se podría optimizar la intensidad del tratamiento y la periodicidad del seguimiento. Pacientes y metodología: Estudio observacional, retrospectivo y unicéntrico con inclusión de los pacientes diagnosticados histológicamente de CECC durante el período 2008-2016 y estudio de la expresión transcripcional de una serie de genes relacionados con el metabolismo de la glucosa en muestras de biopsia obtenidas de la localización primaria del tumor y de forma previa a cualquier tipo de tratamiento, en dos cohortes separadas: una cohorte de 120 pacientes con CECC tratados con RT y una cohorte de 110 pacientes con CECC tratados con cirugía. Resultados: Los resultados de los análisis multivariantes mostraron que, en los pacientes tratados con RT, la expresión transcripcional conjunta con niveles elevados de los genes SLC2A3 y SDHA supone un mayor riesgo de desarrollar recidiva local (p = 0,0001). Igualmente, en los pacientes tratados con cirugía la expresión transcripcional con niveles bajos de DLAT y elevados de LDHA conlleva un riesgo aumentado de recidiva local, con una disminución de la supervivencia libre de enfermedad (p = 0,0001). Conclusiones: La desregulación del metabolismo tiene un papel en la iniciación y desarrollo del CECC y la expresión transcripcional de los genes relacionados con el metabolismo de la glucosa ha demostrado capacidad pronóstica de predicción de respuesta al tratamiento. La determinación de biomarcadores metabólicos predictivos de recidiva local en pacientes con CECC tratados con RT o cirugía puede ser útil para modular el tratamiento adyuvante y plantear la abstención terapéutica o la disminución de dosis en los pacientes con baja probabilidad de presentar recidiva local y, por el contrario, administrar o intensificar el tratamiento adyuvante en los pacientes con mayor riesgo de recaída. Por otro lado, la determinación de estos biomarcadores metabólicos puede contribuir a optimizar

Background: Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a tumor with a high incidence in our environment. Currently, the location and stage of the disease (TNM), including human papillomavirus status, are the main prognostic factors of HNSCC. Surgery and radiotherapy (RT) represent the main treatment options for most patients, but these treatments are associated with a significant morbidity and, in addition, recurrences appear in a significant percentage of cases, with locoregional recurrence being the most common. Scientific rationale: Current algorithms for the clinical management of patients with HNSCC are based on a strategy that depends on the location and stage of the tumor and where all patients in the same TNM stage are treated uniformly, with limited success. It is therefore necessary to modify the current approach of treating patients with the same characteristics identically and to make a selection of treatments guided by biomarkers based on the different biological and genetic characteristics of tumors. Deregulation of glucose metabolism - with the predominance of the glycolytic pathway on oxidative phosphorylation even in the presence of oxygen (Warburg effect) - is a distinctive feature of cancer, with the consequent synthesis of oncometabolites that contribute to the maintenance and progression of the tumor. Hypothesis: Deregulation of glucose metabolism is a key factor in the development of HNSCC and the expression of genes involved in glucose metabolism is related to the local control of the disease. Objectives: The main goal of this study is to assess the relevance of glucose metabolism in relation to the prognosis of patients with HNSCC. As a specific objective, we intend to identify a metabolic signature with prognostic capacity for local control of the disease that allows to recognize those patients in whom treatment intensity and follow-up periodicity could be optimized. Patients and methods: Observational, retrospective and unicentric study with inclusion of patients with histological diagnosis of HNSCC during the period 2008-2016 and study of the transcriptional expression of a series of genes related to glucose metabolism in biopsy samples obtained from the primary location of the tumor and prior to any type of treatment, in two separate cohorts: a cohort of 120 patients with HNSCC treated with RT and a cohort of 110 patients with HNSCC treated with surgery. Results: The results of the multivariate analysis showed that, in patients treated with RT, the transcriptional expression with high levels of the SLC2A3 and SDHA genes poses a higher risk of developing local recurrence (p = 0.0001). Likewise, in patients treated with surgery, transcriptional expression with low DLAT levels and elevated LDHA leads to an increased risk of local recurrence, with a decrease in disease-free survival (p = 0.0001). Conclusions: Deregulation of metabolism plays a role in the initiation and development of HNSCC, and the transcriptional expression of genes related to glucose metabolism has shown prognostic ability to predict response to treatment. The determination of metabolic biomarkers predictive of local recurrence in patients with HNSCC treated with RT or surgery may be useful to modulate adjuvant treatment and raising therapeutic abstention or dose reduction in patients with a low probability of presenting local recurrence and, conversely, administer or intensify adjuvant treatment in patients with a higher risk of relapse. On the other hand, the determination of these metabolic biomarkers can contribute to optimizing the frequency of tracking controls in patients with HNSCC, with a clinical benefit for the patient.