Study of genetic risk factors associated with ischemic stroke

Abstract

Aquesta tesi amplia el nostre coneixement sobre aspectes claus de la genòmica de l’ictus isquèmic. L’objectiu principal de la present tesi doctoral és aprofundir en els factors de risc genètics associats a l’ictus isquèmic i fer-los servir per trobar noves associacions. Per fer-ho, s’han utilitzat estudis d’associació de tot el genoma de risc ictus isquèmic i els seus subtipus a la població espanyola, anàlisi multitrait de GWAS de cardioembolisme (CE) i fibril·lació auricular (FA), desenvolupament d’una puntuació de risc clínic-poligènic per a predir l’ictus cardioembòlic i fer anàlisis d’aleatorització mendeliana per avaluar la causalitat entre els nivells plasmàtics de certes metal·loproteïnases i el risc d’ictus isquèmic i l’estat funcional post-ictus. Les dades obtingudes en aquesta tesi van revelar per primer cop la genòmica del risc d’ictus isquèmic i els seus subtipus a Espanya (cohort GENERACION). Dos loci han estat replicats en una cohort internacional: el locus 5p15.2 es va trobar significativament associat a ictus lacunar, i el locus 8p11.22 s’associa a ictus lacunar en dones. Les anàlisis de les vies van revelar la implicació de diferents interleucines, així com de l’aclariment d’amiloide del cervell com a possibles protagonistes d’aquesta susceptibilitat genètica. Els resultats de l’estudi multifenotip d’ictus cardioembòlic i fibril·lació auricular van revelar diferents loci nous associats a CE que es van replicar a la cohort GENERACION. Així mateix, es van revelar diversos loci que mostren una associació amb FA independent del risc de CE i que es podrien utilitzar per entendre per què alguns pacients amb FA no desenvolupen CE. A més, l’aplicació d’una puntuació de risc poligènica va demostrar estar associada amb CE a la cohort GENERACION independent d’edat, sexe i hipertensió. Finalment, utilitzant un enfocament d’aleatorització mendeliana, els nivells plasmàtics més baixos de MMP-12 es van associar causalment amb el risc d’ictus isquèmic. Aquests resultats suggereixen que nivells plasmàtics més baixos de MMP-1 i MMP-12 tenen un paper causal en el risc d’ictus aterotrombòtic, i nivells més elevats de MMP-8 d’ictus lacunar. Aquests resultats posen de manifest la importància de dirigir-se a aquestes proteïnes per prevenir l’aparició d’ictus.

Esta tesis amplía nuestro conocimiento de los aspectos clave de los enfoques genómicos que pueden aplicarse en el estudio del ictus isquémico. El objetivo principal de la presente tesis doctoral es profundizar en los factores de riesgo genéticos asociados al ictus isquémico y usarlos para encontrar nuevas asociaciones. Para ello, se han utilizado estudios de asociación de todo el genoma de riesgo ictus isquémico y subtipos en la población española, análisis multitrait de GWAS de cardioembolismo (CE) y fibrilación auricular (FA), desarrollo de una puntuación de riesgo clínico-poligénico para predecir el ictus cardioembólico y realizar análisis de aleatorización mendeliana para evaluar la causalidad entre los niveles plasmáticos de ciertas metaloproteinasas y el riesgo de ictus isquémico y el estado funcional post-ictus. Los datos obtenidos en esta tesis revelaron por primera vez la genómica del riesgo de ictus isquémico y sus subtipos en España (cohorte GENERACION). Dos loci han sido replicados en una cohorte internacional, el locus 5p15.2 se encontró significativamente asociado a ictus lacunar, y el locus 8p11.22 se asociado a ictus lacunar en mujeres. Los análisis de las vías revelaron la implicación de diferentes interleucinas, así como del aclaramiento de amiloide del cerebro como posibles protagonistas de esta susceptibilidad genética. Los resultados del estudio multifenotipo de ictus cardioembólico y fibrilación auricular revelaron diferentes loci novedosos asociados a CE que se replicaron en la cohorte GENERACION. Asimismo, se revelaron varios loci que muestran una asociación con FA independiente del riesgo de CE y que podrían utilizarse para entender por qué algunos pacientes con FA no desarrollan CE. Además, la aplicación de una puntuación de riesgo poligénica demostró estar asociada con CE en la cohorte GENERACION e independiente de edad, sexo e hipertensión. Por último, utilizando un enfoque de aleatorización mendeliana los niveles plasmáticos más bajos de MMP-12 se asociaron causalmente con el riesgo de ictus isquémico. Se sugirió que los niveles plasmáticos más bajos de MMP-1 y MMP-12 desempeñan un papel causal en el riesgo de ictus de gran isquemia, y los niveles séricos más altos de MMP-8 y el riesgo de ictus lacunar. Lo que sugiere la importancia de dirigirse a estas proteínas para prevenir la aparición de ictus.

This thesis widens our knowledge of key aspects of genomics approaches that can be implemented in the study of ischemic stroke. The main objective of the present thesis dissertation is to dig into the genetic risk factors associated with ischemic stroke and use them to find novel associations. To achieve this, genome-wide association studies (GWAS) of ischemic stroke risk and subtypes in the Spanish population, multitrait analysis of GWAS of cardioembolism (CE) and atrial fibrillation (AF), development of a clinical polygenic risk score to predict cardioembolic stroke and perform mendelian randomization analyses to evaluate causality between some metalloproteinase levels in plasma and risk of ischemic stroke and poor functional outcome post-stroke. Data obtained from this thesis revealed the genomic of ischemic stroke risk and subtypes in Spain (GENERACION cohort) for the first time. Two loci have been replicated in an international cohort, locus 5p15.2 was found significantly associated with small vessel occlusion (SVO), and locus 8p11.22 was found significantly associated with females’ SVO. Pathways’ analyses revealed the involvement of different interleukins, as well as amyloid clearance of the brain as potential players of this genetic susceptibility. Findings on the multitrait study of CE and AF revealed different novel loci associated with CE that were replicated in the GENERACION cohort. Also, it revealed several genomic loci that show an association with AF independent of CE that could be used to understand why some AF patients do not develop CE. Additionally, the implementation of a polygenic risk score proved to be associated with CE in the GENERACION cohort and independent of age, sex, and hypertension. Lastly, using a mendelian randomization approach MMP-12 lower plasma levels where found causally associated with ischemic stroke risk. MMP-1 and MMP-12 lower plasma levels were suggested to play a causal role in the risk of large-artery atherosclerosis risk, and higher serum levels of MMP-8 and the risk of small vessel occlusion. Suggesting the importance of targeting these proteins to prevent stroke occurrence.