Evaluación del impacto en la mortalidad en UCI del tratamiento antiviral y coadyuvante con corticosteroides en pacientes con gripe grave y COVID-19

Abstract

La grip i la COVID-19, malalties infeccioses causades pels virus respiratoris influenza i SARS-CoV-2, són un problema major de salut pública a nivell mundial ja que han estat responsables de pandèmies catastròfiques per a la humanitat al llarg de la història i comporten una gran morbimortalitat, especialment en aquells pacients que ingressen a la unitat de cures intensives (UCI) amb pneumònia viral. Tot i els avenços per a la seva detecció precoç, mesures preventives com la vacunació i millores en el tractament de suport, les seves taxes de mortalitat continuen sent inacceptablement elevades. Per això, és imperatiu determinar quines teràpies poden millorar el pronòstic dels pacients que pateixen aquestes malalties en les formes més greus. D’acord amb les premisses esmentades, s’ha proposat la justificació de la present tesi doctoral, a fi d’identificar estratègies de tractament que puguin impactar en la mortalitat dels pacients crítics amb grip greu i COVID-19. La investigació s’ha centrat a estudiar l’efectivitat del tractament antiviral amb oseltamivir en els pacients amb grip greu, així com a avaluar l’impacte en la mortalitat a UCI del tractament coadjuvant amb corticosteroids en pacients amb pneumònia per grip i COVID-19. La investigació es recolza amb l’evidència científica procedent de quatre articles publicats a revistes científiques d’interès a l’àmbit de la medicina intensiva. Les dades obtingudes prospectivament per a la realització dels estudis han procedit de dues fonts diferents. La primera, del registre espanyol de grip greu i, la segona de la base de dades del registre espanyol de pacients crítics amb COVID-19, ambdues promogudes pels grups de treball respectius de la Societat Espanyola de Medicina Intensiva Critica i d’Unitats Coronàries ( SEMICYUC). Tots dos registres, de caràcter epidemiològic, han permès la culminació dels quatre projectes observacionals multicèntrics a nivell nacional. La metodologia duta a terme en cada estudi va ser rigorosa, per tal de tractar de controlar i disminuir els diferents biaixos derivats de la naturalesa observacional de la investigació. Els principals resultats van revelar que el tractament amb oseltamivir redueix la mortalitat en UCI dels pacients amb grip greu, i és especialment beneficiós si s’administra de manera precoç. En contraposició, el tractament coadjuvant amb corticosteroids va incrementar la mortalitat en els pacients amb pneumònia per grip. Pel que fa a la COVID-19, el tractament amb corticosteroids es va associar amb un efecte temps dependent en la supervivència, amb benefici inicial, mentre que la seva administració va resultar desfavorable a llarg termini. Així mateix, l’efecte dels corticosteroids en la mortalitat va variar en funció de certs subgrups o fenotips clínics, fet que genera noves hipòtesis i planteja la possibilitat que l’efectivitat del tractament podria dependre de la resposta immunològica individual de la infecció viral. Dins aquest marc, les nostres troballes advoquen per promoure futures línies de recerca clínica encaminades a una medicina personalitzada de més precisió a la COVID-19, dirigides a la identificació de conjunts de pacients que puguin obtenir clars beneficis clínics derivats del tractament amb corticosteroides sense que s’associïn, posteriorment, amb resultats desfavorables.

La gripe y la COVID-19, enfermedades infecciosas causadas por los virus respiratorios influenza y SARS-CoV-2, son un problema mayor de salud pública a nivel mundial ya que han sido responsables de pandemias catastróficas para la humanidad a lo largo de la historia y conllevan una gran morbimortalidad, especialmente en aquellos pacientes que ingresan en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con neumonía viral. A pesar de los avances para su detección precoz, medidas preventivas como la vacunación y mejoras en el tratamiento de soporte, sus tasas de fatalidad siguen siendo inaceptablemente elevadas. Por ello, es imperativo determinar qué terapias pueden mejorar el pronóstico de los pacientes que sufren dichas enfermedades en sus formas más severas. En acorde con dichas premisas, se ha propuesto la justificación de la presente tesis doctoral, con el fin de identificar estrategias de tratamiento que puedan impactar en la mortalidad de los pacientes críticos con gripe grave y COVID-19. La investigación se ha centrado en estudiar la efectividad del tratamiento antiviral con oseltamivir en los pacientes con gripe grave, así como en evaluar el impacto en la mortalidad en UCI del tratamiento coadyuvante con corticosteroides en pacientes con neumonía por gripe y COVID-19. La investigación se respalda con la evidencia científica arrojada por cuatro artículos publicados en revistas científicas de interés en el ámbito de la medicina intensiva. Los datos obtenidos prospectivamente para la realización de los estudios han procedido de dos fuentes distintas. La primera, del registro español de gripe grave y, la segunda de la base de datos del registro español de pacientes críticos con COVID-19, ambos promovidos por los grupos de trabajo respectivos de la Sociedad Española de Medicina Intensiva Critica y de Unidades Coronarias (SEMICYUC). Los dos registros, de carácter epidemiológico, han permitido la culminación de los cuatro proyectos observacionales multicéntricos a nivel nacional. La metodología llevada a cabo de cada estudio fue rigurosa, con el fin de tratar de controlar y disminuir los diferentes sesgos derivados de la naturaleza observacional de la investigación. Los principales resultados revelaron que el tratamiento con oseltamivir reduce la mortalidad en UCI de los pacientes con gripe grave, siendo especialmente beneficioso si se administra de forma precoz. En contraposición, el tratamiento coadyuvante con corticosteroides incrementó la mortalidad en los pacientes con neumonía por gripe. Respecto a la COVID-19, el tratamiento con corticosteroides se asoció con un efecto tiempo-dependiente en la supervivencia, con beneficio inicial, mientras que su administración resultó desfavorable a largo plazo. Asimismo, el efecto de los corticosteroides en la mortalidad varió en función de ciertos subgrupos o fenotipos clínicos, lo que genera nuevas hipótesis y plantea la posibilidad de que la efectividad del tratamiento podría depender de su respuesta inmunológica individual por la infección viral. Dentro de este marco, nuestros hallazgos abogan por promover futuras líneas de investigación clínica encaminadas a una medicina personalizada de mayor precisión en la COVID-19, dirigidas a la identificación de conjuntos de pacientes que puedan obtener claros beneficios clínicos derivados del tratamiento con corticosteroides sin que se asocien, posteriormente, con resultados desfavorables.

Flu and COVID-19, infectious diseases caused by influenza and SARS-CoV-2 respiratory virus, are a major public health problem worldwide due to their capacity of developing catastrophic pandemics for humanity thorough history leading to significant morbimortality, especially in those patients who need intensive care unit (ICU) admission due to viral pneumonia. Despite the advances for early diagnosis, preventive measures with vaccination and improvements in supportive care, the case fatality rates are unacceptably high. Therefore, it is imperative to determine which therapies can improve outcomes among patients who suffer these diseases in their most severe scene. In accordance with the aforementioned premises, the current doctoral thesis is warranted in order to identify which medical treatment strategies may impact on ICU mortality in critically ill patients with severe influenza and COVID-19. The research has focused on assessing the effectiveness of antiviral treatment with oseltamivir in severely ill patients with influenza, as well as evaluating the impact of adjuvant corticosteroids on mortality in patients admitted to the ICU both for influenza and COVID-19 pneumonia. The investigation is supported by the accomplishment of four articles published in scientific journals of interest in the field of the intensive care medicine. The research data was prospectively obtained from two different sources. The former, came from the Spanish registry of severe influenza and, the latter, from the Spanish database of critical COVID-19 patients, both endorsed by the respective working groups of the Spanish Society of Intensive Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC). Both epidemiological registries, permitted the four projects to be performed through nationwide multicenter observational studies. The implemented methodology in each study was rigorous in order to control and reduce different biases derived from the observational nature of the research. The main results showed that oseltamivir treatment reduced ICU mortality of critically ill patients with severe influenza and the treatment was especially beneficial when administered early. Conversely, adjuvant corticosteroid treatment increased ICU mortality among patients with influenza pneumonia. Regarding to COVID-19 disease, corticosteroid treatment was associated with time-dependent effects on ICU survival, with short-term benefit, although the treatment resulted in detrimental effects in long-term. In fact, the effects of corticosteroids on mortality varied across some subgroups or clinical phenotypes, which generates new hypothesis and raises the possibility that the effectiveness to treatment could depend on the individual host immune response to the viral infection. In this setting, our findings advocate encouraging future clinical research focused on a more precise and personalized medicine for COVID-19 patients, aimed to identify sets of patients in whom corticosteroid treatment yield clear benefits without unfavorable outcomes in long-term.