Asthma and obesity. Glucocorticoid sensitivity before and after bariatric surgery. Effect of vitamin D

Abstract

[eng] This thesis has been designed to characterize the low-grade chronic inflammation present in obesity in patients suffering from asthma, and to describe some of the mechanisms involved in the glucocorticoid hyporesponsiveness seen in clinical practice. Moreover, the effects of weight loss through bariatric surgery on the inflammatory status and on glucocorticoid response of the asthma-obesity association have been defined. Finally, the vitamin D effect on cell proliferation and on glucocorticoid sensitivity has been discussed. It seems quite well demonstrated that obesity is associated with asthma, however, the mechanisms that link the two processes are surely very complex. The inflammatory process underlying both diseases could be one of the potential connections between them. The excessive accumulation of adipose tissue in subjects with obesity results in an increased production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL- 18, TNF-α, MCP-1) and adipokines such as leptin, and a reduction in the release of adiponectin, with anti-inflammatory properties. This low-grade chronic systemic inflammation present in obesity contributes towards increasing the systemic and/or airway inflammatory process underlying asthma. Inhaled corticosteroids (ICS) are considered the cornerstone of controller therapy for asthmatic patients. ICS have the ability to reduce airway inflammation, airway obstruction, airway hyperresponsiveness, and asthma symptoms. However, asthmatic patients with obesity are more likely to have a poor response to glucocorticoids: they have reduced odds of achieving asthma control, higher risk of asthma hospitalizations, and lower quality of life compared with asthmatics with a normal body mass index. Detrimental effects of obesity on lung function and additive or synergistic effects of obese systemic inflammation on airways inflammation, have been proposed as potential mechanisms to explain glucocorticoid hyporesponsiveness in asthmatic patients with obesity. Moreover, a defective induction of anti-inflammatory genes by glucocorticoids, such as mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1), has been described as another possible mechanism of the reduced response to glucocorticoids seen in asthmatic patients with obesity. Moreover, bariatric surgery is considered the most effective and sustained long-term treatment of severe obesity. Weight reduction significantly improves systemic and adipose tissue inflammatory activity levels. However, the effect of weight loss on specific molecules potentially involved in the inflammatory process in obesity and in obesity-related asthma remains to be examined. Several studies have shown an improvement in asthma control, medication use, hospitalization rate, and lung function after weight loss via bariatric surgery. However, no studies have assessed glucocorticoid sensitivity before and after bariatric surgery. Finally, vitamin D is a hormone with pleiotropic effects and numerous regulatory mechanisms beyond bone health. Evidence from observational studies suggests that obesity is associated with vitamin D deficiency. Furthermore, low serum vitamin D levels have been associated with asthma exacerbations. Other reports described an association between vitamin D deficiency and the risk of glucocorticoid resistance. There is also in vitro evidence for vitamin D increasing glucocorticoid sensitivity. In peripheral blood mononuclear cells from steroid resistant asthmatic patients, the active form of vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D) increases the expression of MKP-1, thus enhancing glucocorticoid inhibition of cell proliferation.

[spa] Esta tesis ha sido diseñada para caracterizar la inflamación crónica de bajo grado presente en sujetos con obesidad que padecen asma y para describir algunos de los mecanismos implicados en la baja respuesta a los glucocorticoides que se observa en estos pacientes durante la práctica clínica. Además, se han definido los efectos de la pérdida de peso mediante cirugía bariátrica sobre el estado inflamatorio y sobre la respuesta a los glucocorticoides en la asociación asma-obesidad. Finalmente, se ha discutido el efecto de la vitamina D sobre la proliferación celular y sobre la sensibilidad a los glucocorticoides. Existen múltiples evidencias que muestran una asociación entre la obesidad y el asma. Sin embargo, los mecanismos involucrados en la relación entre ambos procesos son de alta complejidad. El proceso inflamatorio subyacente en ambas enfermedades podría ser una de las posibles conexiones entre ellas. En la obesidad, adipoquinas proinflamatorias como la leptina están aumentadas, mientras que hay una reducción en la liberación de adiponectina, con propiedades antiinflamatorias. Además, la acumulación excesiva de tejido adiposo da como resultado una mayor producción de citoquinas proinflamatorias (IL- 1β, IL-6, IL-18, TNF-α, MCP-1). Esta inflamación crónica de bajo grado presente en la obesidad contribuye a aumentar el proceso inflamatorio sistémico y/o de las vías respiratorias que subyace al asma. Los corticosteroides inhalados (ICS) se consideran la piedra angular de la terapia de control para pacientes asmáticos. Los ICS tienen la capacidad de reducir la inflamación, la obstrucción, la hiperreactividad de las vías respiratorias y los síntomas del asma. Sin embargo, es más probable que los pacientes asmáticos con obesidad presenten una respuesta reducida a los glucocorticoides. Este subgrupo de pacientes tiene un mayor riesgo de hospitalizaciones por un peor control del asma y, por lo tanto, una calidad de vida reducida en comparación con los asmáticos con un índice de masa corporal normal. Los efectos perjudiciales de la obesidad sobre la función pulmonar y los efectos aditivos o sinérgicos de la inflamación sistémica crónica sobre la inflamación de las vías respiratorias, se han propuesto como mecanismos potenciales para explicar la baja respuesta a los glucocorticoides en pacientes asmáticos obesos. Además, se ha descrito una inducción defectuosa de genes antiinflamatorios por parte de los glucocorticoides, como por ejemplo, la proteína cinasa fosfatasa-1 activada por mitógeno (MKP-1), como otro posible mecanismo de la respuesta reducida a los glucocorticoides observada en pacientes asmáticos con obesidad. Además, la cirugía bariátrica se considera el tratamiento a largo plazo más efectivo y sostenido de la obesidad grave. La reducción de peso mejora significativamente los niveles de inflamación sistémica y del tejido adiposo. Sin embargo, queda por examinar el efecto de la pérdida de peso sobre moléculas específicas potencialmente involucradas en el proceso inflamatorio del asma asociado a la obesidad. Varios estudios han demostrado una mejora en el control del asma, el uso de medicamentos, la tasa de hospitalización y la función pulmonar después de la pérdida de peso mediante cirugía bariátrica. Sin embargo, ningún estudio ha evaluado la sensibilidad a los glucocorticoides antes y después de la cirugía bariátrica. Finalmente, la vitamina D es una hormona con efectos pleiotrópicos y numerosos mecanismos reguladores más allá de la salud ósea. La evidencia de estudios observacionales sugiere que la obesidad está asociada con la deficiencia de vitamina D. También se ha encontrado una asociación entre niveles bajos de vitamina D en suero y exacerbaciones del asma. Otros estudios describieron una asociación entre la deficiencia de vitamina D y el riesgo de resistencia a los glucocorticoides. También hay evidencia

in vitro de que la vitamina D aumenta la sensibilidad a los glucocorticoides. En las células mononucleares de sangre periférica de pacientes asmáticos resistentes a los glucocorticoides, la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) aumenta la expresión del gen MKP-1, lo que aumenta la inhibición de la proliferación celular por parte de los corticosteroides.

[eng] Aquesta tesi ha estat dissenyada per tal de caracteritzar la inflamació crònica de baix grau present en persones asmàtiques amb obesitat i per descriure alguns dels mecanismes implicats en la baixa resposta als glucocorticoides que s’observa a la pràctica clínica. A més, s’han definit els efectes de la pèrdua de pes a través de la cirurgia bariàtrica sobre l’estat inflamatori i sobre la resposta als glucocorticoides en l’associació asma-obesitat. Finalment, s’han discutit els efectes de la vitamina D sobre la proliferació cel·lular i sobre la sensibilitat als glucocorticoides. Existeixen múltiples evidències que mostren una associació entre l’obesitat i l’asma. No obstant, els mecanismes involucrats en la relació entre els dos processos són d’elevada complexitat. El procés inflamatori present en les dues malalties podria ser una de les possibles connexions entre elles. En l’obesitat, adipoquines proinflamatòries com la leptina estan augmentades, mentre que hi ha una reducció en l’alliberació d’adiponectina, amb propietats antiinflamatòries. A més, l’acumulació excessiva de teixit adipós té com a resultat una major producció de citocines proinflamatòries (IL-1β, IL- 6, IL-18, TNF-α, MCP-1). Aquesta inflamació crònica de baix grau present en l’obesitat contribueix a augmentar el procés inflamatori sistèmic i/o de les vies respiratòries present en l’asma. Els corticosteroides inhalats es consideren la pedra angular de la teràpia de control per a pacients asmàtics. Els ICS tenen la capacitat de reduir la inflamació, l’obstrucció, i la hiperreactivitat de les vies respiratòries, així com millorar els símptomes de l’asma. No obstant, és més probable que els pacients amb asma i obesitat presentin una resposta reduïda als glucocorticoides. Aquest subgrup de pacients té un major risc d’hospitalitzacions per un pitjor control de l’asma i, per tant, una qualitat de vida reduïda en comparació amb els asmàtics amb un índex de massa corporal normal. Els efectes perjudicials de l’obesitat sobre la funció pulmonar i els efectes additius o sinèrgics de la inflamació sistèmica crònica sobre la inflamació de les vies respiratòries, s’han proposat com a mecanismes potencials per explicar la baixa resposta als glucocorticoides en pacients asmàtics amb obesitat. A més, s’ha descrit una inducció defectuosa de gens antiinflamatoris per part dels glucocorticoides, com per exemple, la proteïna cinasa fosfatasa-1 activada per mitògen (MKP-1), com un altre possible mecanisme de la resposta reduïda als glucocorticoides observada en pacients asmàtics amb obesitat. Per altra banda, la cirurgia bariátrica es considera el tractament a llarg plaç més efectiu i sostingut per l’obesitat greu. La reducció de pes millora significativament el nivell d’inflamació sistèmica i del teixit adipós. No obstant, falta estudiar l’efecte de la pèrdua de pes sobre les molècules especifiques potencialment involucrades en el procés inflamatori en l’asma associada a l’obesitat. Diferents estudis han demostrat una millora en el control de l’asma, en l’ús de medicaments, en la taxa d’hospitalització i en la funció pulmonar desprès de la pèrdua de pes a través de la cirurgia. Tot i així, no hi han estudis avaluant la sensibilitat als glucocorticoides abans i desprès de la cirurgia bariàtrica. Finalment, la vitamina D és una hormona amb efectes pleiotròpics i nombrosos mecanismes reguladors més enllà de la salut òssia. L’evidència d’estudis observacionals suggereix que l’obesitat està associada amb la deficiència de vitamina D. També s’ha trobat una associació entre els nivells baixos de vitamina D en sèrum i les exacerbacions de l’asma. Altres estudis han descrit una associació entre la deficiència de vitamina D i el risc de resistència als glucocorticoides. També hi ha evidencia in vitro de que la vitamina D augmenta la sensibilitat als glucocorticoides. En cèl·lules mononuclears de sang perifèric de pacients asmàtics resistents als glucocorticoides, la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) augmenta l’expressió del gen MKP-1 i, per tant, augmenta la inhibició de la proliferació cel·lular per part dels corticosteroides.