Reagents and methodologies for the introduction of thiofluoroalkyl and fluorosulfur motifs

Abstract

Aquesta tesi es centra en el desenvolupament de reactius i metodologies per incorporar motius tiofluoroalquil i fluorosulfur. El treball es divideix en sis capítols:

El primer capítol introdueix la importància de la síntesi orgànica i exposa la rellevància dels motius de sofre i flúor en l'exploració de l'espai químic. El segon capítol estableix els objectius de la tesi.

El capítol III presenta una investigació sistemàtica de les propietats de química mèdica dels fragments tiofluoroalquil. S'han determinat els valors de logP i pKa d'una família de piridines 2-SCH3 i 2-SCH2CH3 fluorosubstituïdes. A més, s'identifiquen relacions isostèriques entre diferents patrons fluorats com a troballes clau.

El capítol IV es centra en el desenvolupament de dos reactius basats en sacarina per a la introducció electrofílica de fragments -SCF2CF2H i -SCF2CF3. Aquests reactius, sintetitzats a partir de materials de partida fàcilment disponibles, demostren la introducció directa de cadenes tiofluoroalquil en diversos nucleòfils, incloent fàrmacs rellevants i productes naturals.

El capítol VI presenta una plataforma de flux per a la introducció de motius -SO2F en derivats de fenol i amino a través de reaccions de tipus clic. El sistema microfluídic genera SO2F2 gas controladament i després el fa reaccionar en un segon mòdul. La ràpida reacció SuFEx permet la derivatització de molècules petites terapèuticament rellevants, pèptids i proteïnes. El sistema pot acoblar-se amb altres mòduls per realitzar transformacions en cadena.

El capítol V presenta un mètode millorat de preparació de complexos [SF5O-], que serveix com a font per a la introducció de fragments -OSF5 en molècules orgàniques. La metodologia desenvolupada supera les limitacions dels mètodes existents mitjançant l'ús de productes químics i material de laboratori fàcilment disponibles, eliminant la necessitat d'equips costosos i especialitzats. Es discuteix l'optimització de la preparació de complexos i els experiments mecanístics, juntament amb la funcionalització d'un triflat d'alquil primari.

Esta tesis se centra en el desarrollo de reactivos y metodologías para incorporar motivos tiofluoroalquilo y fluorosulfurados. El trabajo se divide en seis capítulos:

El primer capítulo introduce la importancia de la síntesis orgánica y expone la relevancia de los motivos de azufre y flúor en la exploración del espacio químico. El segundo capítulo establece los objetivos de la tesis.

El capítulo III presenta una investigación sistemática de las propiedades de la química médica de los fragmentos tiofluoroalquilo. Se han determinado los valores de logP y pKa de una familia de piridinas 2-SCH3 y 2-SCH2CH3 fluorosustituidas. Además, se identifican relaciones isostéricas entre diferentes patrones fluorados como hallazgos clave.

El capítulo IV se enfoca en el desarrollo de dos reactivos basados en sacarina para la introducción electrofílica de fragmentos -SCF2CF2H y -SCF2CF3. Estos reactivos, sintetizados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, demuestran la introducción directa de cadenas tiofluoroalquil en varios nucleófilos, incluyendo fármacos relevantes y productos naturales.

El capítulo VI presenta una plataforma de flujo para la introducción de motivos -SO2F en derivados de fenol y amino a través de reacciones tipo clic. El sistema microfluídico genera SO2F2 gas controladamante y luego lo hace reaccionar en un segundo módulo. La rápida reacción SuFEx permite la derivatización de moléculas pequeñas terapéuticamente relevantes, péptidos y proteínas. El sistema puede acoplarse con otros módulos para realizar transformaciones en cadena.

El capítulo V presenta un método mejorado de preparación de complejos [SF5O-], que sirve como fuente para la introducción de fragmentos -OSF5 en moléculas orgánicas. La metodología desarrollada supera las limitaciones de los métodos existentes mediante el uso de productos químicos y material de laboratorio fácilmente disponibles, eliminando la necesidad de equipos costosos y especializados. Se discute la optimización de la preparación de complejos y los experimentos mecanísticos, junto con la funcionalización de un triflato de alquilo primario.

This thesis focuses on the development of reagents and methodologies for incorporating thiofluoroalkyl and fluorosulfur motifs. The work is divided in six chapters:

The first chapter introduces the significance of organic synthesis and exposes the importance of sulfur and fluorinated motifs in chemical space exploration. The second chapter outlines the objectives of the thesis.

Chapter III presents a systematic investigation of the medicinal chemistry properties of thiofluoroalkyl fragments. The logP and pKa values of a family of 2-SCH3 and 2-SCH2CH3 fluorinated pyridines are determined. Isosteric relationships among different fluorinated patterns are identified as key findings.

Chapter IV focuses on the development of two saccharin-based reagents for the electrophilic introduction of -SCF2CF2H and -SCF2CF3 fragments. These reagents, synthesized from readily available starting materials, demonstrate the direct introduction of thiofluoroalkyl chains in various nucleophiles, including blockbuster drugs and natural products.

Chapter VI introduces a modular flow platform for the introduction of -SO2F handles in phenol and amino derivatives via click reaction. The microfluidic system generates gaseous SO2F2 on demand which is then reacted it in a second module. The rapid SuFEx ligation allows the derivatization of therapeutically relevant small molecules, peptides, and proteins. The system can be coupled with other modules for telescoped transformations.

Chapter V presents an improved preparation method for [SF5O-] complexes, which serves as a source for introducing -OSF5 fragments into organic molecules. The developed methodology overcomes limitations of existing methods by using readily available chemicals and laboratoryware, eliminating the need for expensive and specialized equipment. The optimization of complex preparation and mechanistic experiments are discussed, along with the functionalization of a primary alkyl triflate.