Methodological approaches for the study of resting-state functional magnetic resonance imaging in Down syndrome

Abstract

[eng] Down syndrome is the most common chromosomal condition associated with intellectual disability. Although many researchers have focused on their physiological and cognitive characteristics, the underlying brain dysfunction of this syndrome is still unknown. The present thesis has five original studies that address two principal aims. Firstly, the two first studies try to overcome some methodological issues that arise from working with the Down syndrome population: missing data and small sample sizes. The recruitment of the Down syndrome population is strenuous, and missing data is very common, especially when working with neuroimaging tools. In this sense, neuroimaging studies are usually characterized by small sample sizes, which leads to low and inconsistent effects. Both first studies have also an applied aim: operationalize the cognitive reserve concept in Down syndrome population and summarize the principal results of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies in intellectual disability population. The second aim of the present thesis is to study the state-of-art in the field of fMRI in Down syndrome and to use different strategies of resting-state analysis in a sample of young people with Down syndrome compared with age and gender-matched controls. All the studies were successfully published and are under the “Studies” section. For study 1, 35 persons with Down syndrome (25.7% women, Mage=24.4; SDage=5.42) participated. On the one hand, to solve the missing data problem, we performed multiple imputations. Confirmatory factor analysis with bayesian estimations was performed on the final database with non-informative priors, to operationalize the construct of cognitive reserve for people with Down syndrome. On the other hand, to solve the sample size problem, two additional corrections were made: first, we followed the Jiang and Yuan (2017) schema, and second, we made a Jackknife correlation correction, recommended for these cases. When there is no possibility to resample, the proposed methodologies and techniques could be useful. From an applied point of view, we resolved these challenges for operationalizing the cognitive reserve concept in Down syndrome population. This study demonstrates the feasibility of assessing the cognitive reserve in Down syndrome considering factors such as quality of life, physical activity levels, cognitive outcome, and personal conditions of the person with intellectual disability. This finding may provide a starting point in studying the individual differences in both clinical and neuropathological appearance of dementias. Study 2 is a meta-analysis, which includes the 10 studies matching our inclusion criteria. The included papers were both qualitative and quantitative analysed. For the final quantitative results, we used Seed-based d-Mapping software. Results showed that small sample sizes are very typical when using populations with intellectual disability. This issue is even graver with

neuroimaging studies, as they involve more expensive costs and more complications in the registration. Meta-analyses tools can help summarize the qualitative and quantitive findings found throughout different studies. Regarding the results of the study, a clear pattern of dysconnectivity was found in participants with intellectual disability in the right temporal gyrus compared with controls. However, more task-fMRI studies on this field must be published by adding larger samples to address the pathophysiological questions more directly. Study 3 is a systematic review that includes a total of 9 studies. It was a qualitative analysis performed by three independent reviewers, with a high percentage of agreement. The third study reviews the main works published concerning fMRI data and people with Down syndrome. Despite the scarcity of studies published in the field, fMRI could be a valued tool to evaluate the cognitive state of a person with Down syndrome, taking into account some difficulties found in this population, such as excessive head movement. There is evidence of functional and structural differences in this population, demonstrating the lower cerebral volume in some areas and differences in functional connectivity. However, in light of the literature, differences found are not congruent within studies and do not enable the establishment of a stable and regular pattern typical of Down syndrome people. Regarding the sample for studies 4 and 5, it comprised 18 persons with Down syndrome (27.8% women, Mage=28.7; SDage=4.2) and 18 controls matched by age and gender (27.8% women, Mage=28.6; SDage=4.3). For study four, fALFF and ReHo techniques, resting-state measures of spontaneous brain activity were used to disentangle brain differences among Down syndrome participants and controls. Finally, in the fifth study, degree centrality, seed-based functional connectivity, and brain network analyses were used to find brain abnormalities in the Down syndrome sample compared with controls. With the last two studies, Data Processing Assistant for Resting-State fMRI software was used to perform image preprocessing and the following analyses. Both resting-state techniques allow us to affirm that Down syndrome population presents abnormal spontaneous brain activity and functional connectivity, and these abnormalities found could be related to their cognitive profile, finding alterations in the frontal and temporal lobes. These regions are engaged in language, executive functions and memory, functions highly altered in Down syndrome. The areas that displayed differences between both populations are also engaged in early amyloid deposition in young and cognitive stable adults with Down syndrome. Finally, those areas are also related to structural abnormalities already found in this population. The results and conclusions of the present thesis highlight the use of resting-state fMRI analysis to disentangle the underlying brain mechanism of the Down syndrome population, and the possibility to use this as a biomarker of cognitive function, as well as for dementia appearance detetction.

[cat] El síndrome de Down es la condición cromosómica más común asociada con discapacidad intelectual. A pesar de que muchos investigadores se han centrado en sus características fisiológicas y cognitivas, la disfunción cerebral subyacente de este síndrome aún se desconoce. La presente tesis tiene cinco estudios originales que responden a dos objetivos principales. Para comenzar, los dos primeros estudios tratan de solventar algunos asuntos metodológicos que aparecen cuando se trabaja con la población con síndrome de Down: datos perdidos y muestras pequeñas. La recogida de muestra en esta población implica mucho esfuerzo, y los datos perdidos son muy comunes, especialmente cuando se trabaja con herramientas de neuroimagen. En este sentido, los estudios de neuroimagen se suelen caracterizar por muestras pequeñas. Como consecuencia, los efectos de los estudios individuales suelen ser bajos e inconsistentes. Los dos primeros estudios tienen también una orientaciçon más aplicada: operacionalizar el concepto de reserva cognitiva en la población con síndrome de Down y resumir los principales resultados de los estudios con resonancia magnética funcional (fMRI) y población con discapacidad intelectual. El segundo objetivo de la presente tesis es estudiar el estado del arte en el campo de fMRI en síndrome de Down y utilizar diferentes estrategias de análisis en estado de reposo en una muestra de jóvenes con síndrome de Down, comparados con controles emparejados por edad y género. Estos estudios fueron exitosamente publicados y están en la sección de “Studies”. 35 personas con síndrome de Down (25.7% mujeres, Medad=24.4; DSedad=5.42) participaron en el primer estudio. Para solventar el problema de datos perdidos, se utilizaron técnicas de imputación múltiple. Para operacionalizar el concepto de reserva cognitiva para personas con síndrome de Down, se utilizaron técnicas bayesianas de análisis factorial confirmatorio con antecedentes no informativos. Sin embargo, para solventar la poca muestra, se realizaron dos correcciones adicionales: primero, se siguió el esquema de Jian y Yuan (2017) y segundo, realizamos correcciones de correlaciones Jackknife, recomendados para estos casos. Cuando no existe posibilidad de remuestrear, las presentes metodologías y técnicas propuestas pueden ser útiles. Desde un punto de vista aplicado, solventamos estos desafíos para operacionalizar el concepto de reserva cognitiva en la población con síndrome de Down. Este estudio demuestra la posibilidad de evaluar el concepto de reserva cognitiva en síndrome de Down, considerando factores como la calidad de vida, los niveles de actividad física, el rendimiento cognitivo y las condiciones personales de la persona con discapacidad intelectual. Este hallazgo podría proporcionar un punto de comienzo para estudiar las diferencias individuales en la aparición clínica y neuropatológica de las demencias.

El estudio 2 es un metaanálisis que incluye 10 estudios que coincidían con nuestros criterios de inclusión. Los estudios incluidos fueron analizados cualitativa y cuantitativamente. Para los resultados cuantitativos, se usó el software Seed-based d-Mapping. Los resultados mostraron que las muestras pequeñas son muy típicas cuando se utilizan poblaciones con discapacidad intelectual. Este hecho es aún más grave cuando son estudios de neuroimagen, ya que involucran mayores costes y mayores complicaciones de registro. Las herramientas de metaanálisis pueden ayudar a resumir de forma cualitativa y cuantitativa los resultados encontrados en los diferentes estudios. Un claro patrón de desconexión se encontró en los participantes con discapacidad intelectual en el giro temporal derecho comparado con controles. Sin embargo, más estudios de fMRI con tarea en este campo tienen que ser publicados, añadiendo muestras más grandes, para poder dirigir las preguntas patofisiologicas más directamente. El estudio 3 es una revisión sistemática que incluye un total de 9 investigaciones. Fue un análisis cualitativo realizado por tres revisores independientes, con un porcentaje de acuerdo muy alto. Este estudio revisa los principales trabajos publicados con fMRI y la población con síndrome de Down. A pesar de los pocos estudios publicados en el campo, el fMRI podría ser una herramienta muy útil para evaluar el estado cognitivo de las personas con síndrome de Down. Sin embargo, algunas consideraciones deben tenerse en cuenta, como el excesivo movimiento durante el registro. Hay evidencia de diferencias estructurales y funcionales entre sujetos controles y personas con síndrome de Down, demostrando un menor volumen cerebral o diferencias en conectividad funcional. Sin embargo, a la luz de la literatura, las diferencias encontradas no son congruentes entre estudios y no permiten el establecimiento de un patrón regular y estable típico de las personas con síndrome de Down. Con respecto a la muestra de los estudios 4 y 5, estuvo compuesta por 18 personas con síndrome de Down (27.8% mujeres, Medad=28.7; DSedad=4.2) y 18 controles emparejados por edad y género (27.8% mujeres, Medad=28.6; DSedad=4.3). Para el estudio 4, las técnicas de fALFF y ReHo, medidas en estado de reposo de la actividad espontánea del cerebro, fueron utilizadas para descubrir diferencias entre personas con síndrome de Down y controles. Finalmente, en el quinto estudio se utilizadoron medidas comoel grado de centralidad, análisis de conectividad basado en semillas y análisis de redes para encontrar anormalidades cerebrales en la muestra con síndrome de Down. Para ambos estudios, se utilizó el software Data Processing Assistant for Resting-State fMRI para realizar el preprocesamiento de las imágenes y los siguientes análisis. Ambos estudios nos permiten afirmar que la población con síndrome de Down presenta actividad espontánea anómala, así como diferencias importantes en conectividad funcional. Estas anormalidades podrían estar relacionadas con su perfil cognitivo, ya que encontramos alteraciones en los lóbulos temporales y frontales. Estas dos regiones parecen estar comprometidas con funciones ejecutivas, lenguaje y memoria, funciones altamente alteradas en esta población. Además de esta explicación,

existe la hipótesis de la deposición amiloide, que parece ya estar presente en jóvenes cognitivamente estables con síndrome de Down. Finalmente, las diferencias estructurales ya demostradas en esta población podrían estar relacionadas con sus alteraciones en conectividad funcional. Los resultados y conclusiones de la presente tesis subrayan el uso de fMRI en reposo para descubrir los mecanismos subyacentes del cerebro en la población con síndrome de Down. También subrayan la posibilidad de utilizar estas técnicas como biomarcadores de función cognitiva, así como para la detección de la aparición de la demencia.