Improvements in cardiovascular prevention with biomarkers in the general population and in specific risk situations

Abstract

The world enormous burden of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases (ASCVD) requires effective primary prevention strategies. Current risk assessment tools, relying on validated European risk functions, exhibit variable discriminatory ability, leaving many high-risk individuals unidentified. Efforts to increase the accuracy of cardiovascular risk functions have predominantly focused on incorporating biochemical or genetic biomarkers. While some markers have shown modest improvements, their full predictive capacity remains unclear. Furthermore, some specific clinical risk situations, such as HIV and SARS-CoV-2 infections, amplify the susceptibility of individuals to ASCVD risk, and require tailored attention. This project assesses the epidemiology and incidence of Ischaemic Heart Disease (IHD) and Heart Failure (HF) in southern Europe; aims to enhance cardiovascular risk prediction by integrating biomarkers closely related to atherosclerosis into a commonly used cardiovascular risk function for primary prevention; and addresses specific clinical risk situations enhancing prevalence of Cardiovascular Risk Factors (CVRFs) and incidence of ASCVD in People Living with HIV (PLWH), and disease severity prediction with genetic characteristics in COVID-19 patients. First, we observed that the incidence and case-fatality rate of Acute Myocardial Infarction (AMI) started to slowly decrease 30 years ago in Girona. Since then, AMI incidence has continued to decrease steadily, while case-fatality has remained stable over the past two decades. We also validated a linked data method to estimate AMI incidence and case-fatality rates at the population level by comparing the rates with those obtained in the Registre Gironí del Cor (REGICOR) population registry. Furthermore, we estimated that approximately 41.3% of Spanish patients with HF could benefit from the cardioprotective effects of Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors. Second, we demonstrated that 5-year changes in the concentration of interleukin-6 and insulin biomarkers, and their follow-up values alone, were similarly associated with the incidence of ASCVD at 10 years in a population-based cohort (REGICOR cohort). Furthermore, the incorporation of these biomarkers into a validated coronary risk function significantly improved reclassification. Third, PLWH exhibited higher prevalence of CVRFs than general population. However, the incidence of ASCVD remained similar in the two populations, except for young PLWH in whom it was higher. In addition, PLWH showed a significantly much higher risk of all-cause mortality compared to the general population. Fourth, we provided evidence of 14 new Single Nucleotide Variants (SNVs) and loci, and 8 previously associated to COVID-19 severity from a case-cohort of more than 3,000 COVID-19 patients. Noteworthy, our study singles out 5 specific SNVs associated with COVID-19 severity, across three independent cohorts meta-analysed. In conclusion, this multifaceted project contributes to the advancement of ASCVD risk prediction and prevention strategies by incorporating novel biomarkers, addressing specific clinical scenarios, and providing comprehensive epidemiological insights. The outcomes hold promise for tailored risk assessment, early intervention, and optimized management of at-risk individuals. These findings pave the way for improved cardiovascular health and more targeted therapeutic interventions.

L'augment constant de les Malalties Cardiovasculars Ateroscleròtides (MCVA) requereix estratègies efectives en prevenció primària. Les eines actuals d'avaluació de risc, que es basen en funcions de risc europees validades, mostren una capacitat discriminatòria variable, deixant moltes persones d'alt risc sense identificar. Els esforços per millorar les funcions de risc cardiovascular s'han centrat predominantment en la incorporació de biomarcadors bioquímics o genètics. Tot i que alguns indicadors han demostrat millores modestes, la seva capacitat predictiva roman poc clara. A més, algunes situacions clíniques específiques de risc, com les infeccions pel VIH i el SARS-CoV-2, amplifiquen la susceptibilitat de les persones al risc de MCVA, necessitant una atenció més personalitzada. Aquest projecte té com a objectiu avaluar l'epidemiologia i la incidència de la malaltia coronària i la Insuficiència Cardíaca (IC) al sud d’Europa; millorar la predicció del risc de MCVA mitjançant la integració de biomarcadors estretament lligats a l'aterosclerosi en una funció de risc cardiovascular àmpliament utilitzada per a la prevenció primària; i abordar situacions clíniques específiques que augmenten la prevalença de Factors de Risc Cardiovascular (FRCVs) i la incidència de MCVA a la població VIH, i la predicció de la gravetat de la malaltia amb característiques genètiques en pacients amb COVID-19. Primer, vam observar que la incidència i la taxa de mortalitat per Infart Agut de Miocardi (IAM) van començar a disminuir lentament fa 30 anys a Girona. Des de llavors, la incidència d'IAM ha continuat disminuint de manera constant, mentre que la taxa de mortalitat ha romàs estable durant les dues últimes dècades. També vam validar un model predictiu per estimar la incidència i les taxes de mortalitat per IAM a nivell poblacional mitjançant la comparació amb les dades obtingudes al Registre Gironí del Cor (REGICOR). A més, vam estimar que aproximadament el 41,3% dels pacients espanyols amb IC podrien beneficiar-se dels efectes cardioprotectors dels inhibidors del Cotransportador de Sodi y Glucosa Tipus 2 (SGLT2). En segon lloc, vam demostrar que els canvis en la concentració dels biomarcadors interleuquina-6 i insulina durant un període de 5 anys, així com el seu valor en el seguiment, es van associar de manera similar amb la incidència de MCVA als 10 anys en una cohort poblacional (cohort REGICOR). A més, la inclusió d'aquests biomarcadors en una funció de risc coronari validada va millorar significativament la reclassificació del risc. En tercer lloc, les persones amb VIH van mostrar una prevalença més alta de FRCVs que la població general. No obstant això, la incidència de MCVA es va mantenir similar entre les dues poblacions, excepte en els homes joves amb VIH en què va ser més elevada. A més, les persones amb VIH van presentar un risc significativament molt més alt de mortalitat per totes les causes en comparació amb la població general. En quart lloc, vam proporcionar evidència de 14 noves variants genètiques, a més de 8 ja associades a la gravetat de la COVID- 19, provinents d'un estudi de cas-cohort de més de 3.000 pacients amb COVID-19. Especialment destacable va ser la identificació de 5 variants genètiques associades a la gravetat de la COVID- 19 en tres cohorts independents meta-analitzades. En conclusió, aquest projecte multifacètic contribueix a l'avanç de la predicció i les estratègies de prevenció del risc cardiovascular mitjançant la incorporació de nous biomarcadors, abordant escenaris clínics específics, i proporcionant una visió epidemiològica completa. Els resultats prometen una avaluació del risc personalitzada, intervencions precoces, i una gestió òptima de les persones amb risc. Aquestes troballes obren el camí per a millorar la salut cardiovascular i a intervencions terapèutiques més dirigides.