Advances in Asymmetric Catalytic Reactions: Novel Methodologies and Synthetic Applications

Abstract

[eng] This doctoral thesis aims to explore various synthetic methodologies and their corresponding applications in the field of asymmetric catalysis. More specifically, we have focused on the preparation of prochiral compounds using metal catalysts. These compounds, such as terminal olefins, have undergone asymmetric hydrogenation in order to furnish enantiomerically enriched compounds. Indeed, the developed procedures can be divided in the following: The design and synthesis of a novel chiral N-bridged diphospane ligand, named MAdPHOS. This ligand features two distinct phosphanes: a P-stereogenic atom and a achiral, bulky one. The first P* is substituted with a tert-butyl/methyl moiety, enhancing enantiotopic differentiation. Whereas the diadamantylphosphane fragment, -PAd2, incorporates crystallinity, rigidity and bulkiness. This C1- symmetric ligand was synthesized via a two-steps process as a crystalline solid. Due to the N-bridge, it allows the NH/PH tautomerization, similar to its predecessor, the MaxPHOS ligand. The enantiopure ligand has been coordinated to Rh(I), and the resulting complex has been applied in the asymmetric hydrogenation of benchmark substrates. Additionally, we have assessed MAdPHOS’s sigma donor capacity, air stability and the isolation of the free ligand. The possibility of isolating the free MAdPHOS has allowed its coordination to other sensitive metals, like Ni(0). The synthesis of homoallylic sulfones by derivatization of homoallylic alcohols analogs. The regioselective preparation of these alcohols was achieved via the oxetane ring-opening catalyzed by a borane. The replacement of the alcohol group by the sulfonyl provided crystallinity and eased the separation of the possible regioisomers through flash chromatography. Successful purifications of homoallylic sulfones allowed for their enantioselective hydrogenation using a commercially available Ir-catalyst. The results obtained for the family of 12 homoallylic sulfones were up to 98% ee. Taking advantages of the chemical versatility of the SO2R group, the developed methodology was applied to the total synthesis of (−)-⍺- curcumene. The optimization of the previously mentioned 2,2-disubstituted oxetanes ring-opening reaction towards the corresponding homoallylic alcohols. We realized that a less commonly used Lewis acid, Al(C6F5)3, significantly improved the results by reducing the formation of a dimeric specie that appeared when the borane was used for electron-rich oxetanes. This Al-based super LA is bulkier and stronger than its B analog and allows the regioselective isomerization under mild conditions with a broad substrate scope. The synthetic applicability of this novel methodology was demonstrated in the enantioselective formal synthesis of (R)-(−)-curcuquinone and the total synthesis of the σ1 receptor agonist, (R)-RC-33. The development of an one-pot Pd-catalyzed three-component tandem reaction for the preparation of 2- aryl allyl sulfones. The tandem process involves a Suzuki-Miraura reaction and an allylic substitution. The reaction was found to be regioselective, robust and modulable. A variety of boronic acids and sulfones were screened, yielding good to excellent results towards terminal olefins. The reaction mechanism was studied by means of control experiments, DFT calculations and kinetic analysis. Allylic sulfones were subsequently hydrogenated employing the commercially available threonine-derived (UbaPHOX) iridium complex, affording chiral β-methyl sulfones with up to 98% ee. Furthermore, the expansion to other nucleophiles, such as secondary amines, has also been explored to afford 2-aryl allyl amines.

[cat] Aquesta tesi doctoral té com a objectiu explorar diverses metodologies sintètiques i les seves corresponents aplicacions en el camp de la síntesi asimètrica. Més específicament, s’ha emfatitzat la preparació de compostos proquirals mitjançant catalitzadors metàl·lics. Aquests compostos, com per exemple les olefines terminals, s’han hidrogenat asimètricament per tal de fornir compostos enantiomèricament enriquits. De fet, les metodologies desenvolupades es poden dividir en les següents: El disseny i la preparació d’un nou lligand bisfosfina anomenat MAdPHOS, que conté dues fosfines diferents: un àtom P-estereogènic i un àtom P-aquiral i molt voluminós. Aquest increment de l’impediment estèric es deu a la introducció de dos grups adamantils, -PAd2, que afavoreixen la cristal·lització i proporcionen rigidesa. Un cop es va preparar el lligand, es va explorar la seva coordinació a rodi i aplicar el catalitzador resultant en la hidrogenació asimètrica de substrats de referència. La síntesi de sulfones homoal·líliques per derivatització dels alcohols homoal·lílics anàlegs. La formació regioselectiva d’aquests alcohols s’ha fet mitjançant l’obertura d’oxetans catalitzada per bor. La substitució del grup alcohol per un sulfonil proporciona cristal·linitat i facilita la separació dels possibles regioisòmers. Gràcies a la satisfactòria purificació de les sulfones homoal·líliques, aquestes han sigut hidrogenades asimètricament amb alts excessos enantiomèrics. La metodologia s’ha aplicat en a la síntesi total de l’(−)-⍺- curcumè. La isomerització catalítica d’oxetans s’ha optimitzat mitjançant l’ús d’un àcid de Lewis poc emprat, el Al(C6F5)3, per tal de preparar els alcohols homoal·lílics. D’aquesta manera, la regioselectivitat va incrementar i ens va permetre hidrogenar els compostos amb més enantioselectivitat. Aquests intermedis es van emprar en la síntesi formal de la (R)-(−)-curcuquinona i la total de l’agonista del receptor σ1, (R)- RC-33. Finalment, s’ha desenvolupat una nova reacció multicomponent catalitzada per pal·ladi. Aquesta reacció permet preparar sulfones al·líliques terminals en un sol pas mitjançant dues transformacions: una Suzuki-Miyaura i una substitució al·lílica. Addicionalment, es van realitzar estudis mecanístics de la reacció, tant experimentals com càlculs DFT, cinètics i de l’abast de la reacció. Els substrats obtinguts van ser emprats en la hidrogenació asimètrica d’olefines terminals catalitzada per iridi i en la síntesi formal de l’Apremilast.