Discovery of new reaction modes in organic synthesis triggered by HFIP

Abstract

Aquesta tesi ha ampliat el repertori de funcions que l'1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) pot jugar en la síntesi orgànica, sense aprofitar modes de reacció sense precedents en transformacions sense metalls i catàlisi TM. Al capítol II, hem dissenyat un protocol de funcionalització C(sp3)-H intramolecular general i lleu mediat per PIFA facilitat per HFIP que permet la preparació de valuoses pirrolidines, piperidines i O-heterocicles. La nostra estratègia complementa les reaccions tradicionals de Hofmann-Löffler-Freytag eludint les deficiències sintètiques existents relacionades amb la preparació d'heterocicles saturats mitjançant transferència d'àtoms d'hidrogen (HAT). L'èxit d'aquesta reacció depèn d'un esdeveniment SET entre el PIFA i el substrat que condueix a un intermedi catió radical aromàtic clau. Els estudis experimentals i computacionals donen suport a dues vies diferents per a la generació del catió radical corresponent en funció de la densitat electrònica del material de partida. Al capítol III, hem revelat un encreuament entre sistemes singlet-triplet (ISC) "no excitat" mitjançant interaccions d'esfera de coordinació secundària amb HFIP. Vam descobrir l'accés lliure de llum a una espècie de triplet reactiu de llarga vida Cp * Co (CO), després de la dissociació de CO, simplement dissolent Cp * Co (CO) 2 en aquest alcohol perfluorat. Aquest comportament no té precedents a la literatura i proporciona una prova de principi per a nous conceptes i perspectives en el comportament intrigant de l'ISC en organometàl·lics. De fet, hem aprofitat aquest fenomen inusual per desenvolupar un protocol de Mizoroki-Heck catalitzat per cobalt selectiu versàtil, que inclou (i) una àmplia gamma de materials de partida, inclosos els clorurs d'aril fàcilment disponibles; (ii) una gran tolerància al grup funcional i (iii) permet l'ús de derivats de fàrmacs dirigits. Per primera vegada, proporcionem proves experimentals i computacionals que la SCO induïda per dissolvents és responsable de la ruptura de l'enllaç C–X. Això obre la porta per explorar l'efecte de l'HFIP en reaccions addicionals d'acoblament creuat i l'aplicació d'esdeveniments ISC en la catàlisi de metalls de transició de primera fila.

Esta disertación ha ampliado el repertorio de funciones que el 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) puede desempeñar en la síntesis orgánica, aprovechando modos de reacción sin precedentes en transformaciones sin metales y catálisis de TM. En el Capítulo II, hemos diseñado un protocolo de funcionalización de C (sp3) –H intramolecular general y suave mediado por PIFA facilitado por HFIP que permite la preparación de valiosas pirrolidinas, piperidinas y O-heterociclos. Nuestra estrategia complementa las reacciones tradicionales de Hofmann-Löffler-Freytag al sortear las deficiencias sintéticas existentes relacionadas con la preparación de heterociclos saturados mediante transferencia de átomos de hidrógeno (HAT). El éxito de esta reacción depende de un evento SET entre PIFA y el sustrato que conduce a un intermediario catiónico radical aromático clave. Los estudios experimentales y computacionales respaldan dos vías diferentes para la generación del catión radical correspondiente dependiendo de la densidad electrónica del material de partida. En el Capítulo III, hemos revelado un cruce entre sistemas singlete-triplete (ISC) "no excitado" a través de interacciones de esfera de coordinación secundaria con HFIP. Descubrimos el acceso sin luz a una especie triplete reactiva de larga duración Cp*Co(CO), después de la disociación del CO, simplemente disolviendo Cp*Co(CO)2 en este alcohol perfluorado. Este comportamiento no tiene precedentes en la literatura y proporciona una prueba de principio para nuevos conceptos y perspectivas en el intrigante comportamiento de ISC en organometálicos. De hecho, hemos aprovechado este fenómeno inusual para desarrollar un protocolo Mizoroki-Heck catalizado por cobalto, selectivo y versátil, que presenta (i) una amplia gama de materiales de partida, incluidos cloruros de arilo fácilmente disponibles; (ii) una gran tolerancia a los grupos funcionales y (iii) permite el empleo de derivados farmacológicos específicos. Por primera vez, proporcionamos evidencia experimental y computacional de que el SCO inducido por solvente es responsable de la escisión del enlace C – X. Esto abre la puerta a explorar el efecto de HFIP en reacciones de acoplamiento cruzado adicionales y la aplicación de eventos ISC en catálisis de metales de transición de primera fila.

This dissertation has expanded the repertoire of roles that 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) can play in organic synthesis, untapping unprecedented reaction modes in metal-free transformations and TM catalysis. In Chapter II, we have engineered a general and mild PIFA-mediated intramolecular C(sp3)–H functionalization protocol facilitated by HFIP that enables the preparation of valuable pyrrolidines, piperidines and O-heterocycles. Our strategy complements the traditional Hofmann-Löffler-Freytag reactions by circumventing existing synthetic shortcomings related to the preparation saturated heterocycles via hydrogen atom transfer (HAT). The success of this reaction relies on a SET event between PIFA and the substrate that leads to a key aromatic radical cation intermediate. Experimental and computational studies support two different pathways for the generation of the corresponding radical cation depending on the electron density of the starting material. In Chapter III, we have disclosed a “non-excited” singlet-triplet intersystem crossing (ISC) via secondary-coordination sphere interactions with HFIP. We uncovered the light-free access to a long-lived reactive triplet Cp*Co(CO) species, after CO dissociation, by simply dissolving Cp*Co(CO)2 in this perfluorinated alcohol. This behavior has no precedents in the literature and provides proof-of-principle for new concepts and prospects in the intriguing behavior of ISC in organometallics. Indeed, we have capitalized on this unusual phenomenon to develop a versatile site-selective cobalt-catalyzed Mizoroki-Heck protocol, which features (i) a wide range of starting materials, including readily available aryl chlorides; (ii) a great functional group tolerance and (iii) enables the employment of targeted drug derivatives. For the first time, we provide experimental and computational evidence that the solvent-induced SCO is responsible for the C–X bond-cleavage. This opens the door to explore the effect of HFIP in additional cross-coupling reactions and the application of ISC events in first-row transition metal catalysis.