Nickel/Copper Catalyzed C-C and C-N bond Formation Reactions to Forge sp3 Carbon Linkages

Abstract

Les reaccions de creuament catalitzades per metalls de transició s'han convertit en eines indispensables per a la forja de unions carboni-carboni i carboni-heteroàtom. Aquests enfocaments s'han aplicat àmpliament en la preparació de molècules biològicament rellevants i materials funcionals tant en laboratoris acadèmics com industrials. Amb l'objectiu de millorar encara més l'aplicabilitat i la practicitat d'aquestes venerables reaccions, els químics s'han enfrontat al repte de trobar nous sintons de creuament que operin en condicions ambientals, augmentant així la flexibilitat en el disseny sintètic en l'accés a molècules densament funcionalitzades. Aquesta Tesi Doctoral se centra en el desenvolupament de noves tècniques per utilitzar cetones i halurs no activats en reaccions de creuament de unions CC i C-N catalitzades per metalls de transici. Primer, s'ha desenvolupat un sistema catalític dual de níquel/fotoredox per a la forja de unions sp2-sp3 i sp3-sp3 utilitzant dihidroquinazolinones derivades de cetona. Aquest mètode es distingeix per la seva àmplia àrea d'aplicació i perfil d'aplicació ampli, incloent la diversificació química d'intermedis avançats. Segon, s'ha desenvolupat una reacció de C(sp3)-aminació catalitzada per coure de dihidroquinazolinones proaromàtiques amb una varietat de N-nucleòfils. Tenint en compte la prevalença de compostos carbonil, aquest mètode podria oferir un nou punt d'entrada per accedir a arquitectures C(sp3)-N utilitzant cetones com a sintons sense rastre. Tercer, s'ha descrit una aminació de C(sp3) catalitzada per coure d'iodurs.

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición se han convertido en herramientas indispensables para forjar enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo. Estos enfoques se han aplicado ampliamente en la preparación de moléculas biológicamente relevantes y materiales funcionales tanto en laboratorios académicos como industriales. Con el objetivo de mejorar aún más la aplicabilidad y practicidad de estas venerables reacciones, los químicos se han enfrentado al desafío de encontrar nuevos sintones de acoplamiento cruzado que operen en condiciones ambientales, aumentando así la flexibilidad en el diseño sintético al acceder a moléculas densamente funcionalizadas. Esta Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de nuevas técnicas para utilizar cetonas y haluros no activados en reacciones de acoplamiento cruzado de enlaces C-C y C-N catalizadas por metales de transición. Primero, se ha desarrollado un sistema catalítico dual de níquel/fotoredox para forjar enlaces sp2-sp3 y sp3-sp3 utilizando dihidroquinazolinonas derivadas de cetonas. Este método se distingue por su amplio alcance y perfil de aplicación amplio, incluyendo la diversificación química de intermediarios avanzados. Segundo, se ha desarrollado una reacción de aminación C(sp3) catalizada por cobre de dihidroquinazolinonas proaromáticas con una variedad de N-nucleófilos. Teniendo en cuenta la prevalencia de compuestos carbonílicos, este método podría ofrecer un nuevo punto de entrada para acceder a arquitecturas C(sp3)-N utilizando cetonas como sintones sin rastro.

Transition metal-catalyzed cross-coupling reactions have become indispensable tools for forging carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. These approaches have been widely applied to the preparation of biologically-relevant molecules and functional materials in both academic and industrial laboratories. Aimed at improving the applicability and practicality of these venerable reactions even further, chemists have been challenged to come up with new crosscoupling synthons that operate under ambient conditions, thus increasing the flexibility in synthetic design when accessing densely functionalized molecules. This Doctoral Thesis focuses on the development of new techniques to use ketones and unactivated halides in transition metal-catalyzed C-C bond and C-N bond cross-coupling reactions. First, a nickel/photoredox dual catalytic system for forging sp2–sp3 and sp3–sp3 bonds using ketone derived dihydroquinazolinones has been developed. This method is distinguished by its wide scope and broad application profile — including chemical diversification of advanced intermediates. Second, A copper-catalyzed C(sp3)-amination reaction of proaromatic dihydroquinazolinones with a variety of N-nucleophiles has been developed. Considering the prevalence of carbonyl compounds, this method might offer a new entry point to access C(sp3)–N architectures utilizing ketones as traceless synthons. Third, A copper-catalyzed C(sp3) amination of unactivated secondary alkyl iodides mediated by diaryliodonium salts has been described.