Chiral Pyrrolidinyl-Biphenyl Phosphine Ligands in Gold(I) Catalysis

Abstract

La catàlisi enantioselectiva amb or(I) és reconegudament un repte. La preferent coordinació lineal del metall situa al lligand quiral i al substrat en costats oposats, fent la inducció d’enantioselectivitat poc eficient. Addicionalment, les reaccions catalitzades amb or(I) tenen lloc a l’esfera externa de coordinació i això suposa un augment en el grau de dificultat, ja que distancia encara més el lligand del centre de reacció. Tot i que hi ha hagut un lleuger progrés en aquest camp, el desenvolupament de noves aproximacions és d’alt interès. En aquesta Tesi Doctoral, es descriuen el disseny, la síntesi i l’aplicació de complexos d’or(I) amb lligands bifenil fosfina que contenen una pirrolidina quiral amb simetria C2. S’han preparat productes de cicloaddició formal [4+2], azabiciclo[4.1.0]hept-4-ens i 1,2-dihidronaftalens en bons rendiments i enantioselectivitats. S’ha estudiat l’origen de l’enantioselectivitat experimentalment i computacional, concloent que procedeix d’interaccions no covalents entre el substrat i els anells aromàtics del lligand. L’elucidació del mode d’acció dels catalitzadors ha permès el desenvolupament de noves metodologies asimètriques, com ara la síntesi enantioselectiva de biarils. L’anàlisi Eyring de la cicloaddició formal [4+2] catalitzada per or(I), en diferents intervals de temperatura, fent ús dels nous lligands sintetitzats, indica la presència de dues etapes limitants competint. A més, en aquest estudi s’ha trobat que aquest és el primer sistema, dins de les catàlisis d’or(I), que presenta una entropia d’activació positiva. Finalment, s’ha desenvolupat un procés en tàndem de retro-Buchner/inserció C(sp3)–H/eliminació catalitzada per or(I), per a la formació de 1,2-dihydronaftalens substituïts.

La catálisis enantioselectiva con oro (I) es reconocidamente un reto. La preferente coordinación lineal del metal sitúa al ligando quiral y al sustrato en lados opuestos, haciendo poco eficiente la inducción de enantioselectividad. Adicionalmente, las reacciones catalizadas con oro(I) tienen lugar en la esfera externa de coordinación y esto supone un aumento en el grado de dificultad, ya que distancia aún más el ligando del centro de reacción. Aunque ha habido un ligero progreso en este campo, el desarrollo de nuevas aproximaciones es de alto interés. En esta Tesis Doctoral, se describen el diseño, la síntesis y la aplicación de complejos de oro(I) con ligandos bifenil fosfina que contienen una pirrolidina quiral con simetría C2. Se han preparado productos de cicloadición formal [4+2], azabiciclo[4.1.0]hept-4-enos i 1,2-dihidronaftalenos en buenos rendimientos y enantioselectividades. Se ha estudiado el origen de la enantioselectividad experimental y computacionalmente, concluyendo que procede de interacciones no covalentes entre el sustrato y los anillos aromáticos del ligando. La elucidación del modo de acción de los catalizadores ha permitido el desarrollo de nuevas metodologías asimétricas, como la síntesis enantioselectiva de biarilos. El análisis Eyring de la cicloadición formal [4+2] catalizada por oro (I), en diferentes intervalos de temperatura, usando los nuevos ligandos sintetizados, indica la presencia de dos etapas limitantes compitiendo. Además, en este estudio se ha encontrado que este es el primer sistema, dentro de la catálisis de oro (I), que presenta una entropía de activación positiva. Finalmente, se ha desarrollado un proceso en tándem de retro-Buchner/inserción C(sp3)–H/eliminación catalizada por oro (I), para la formación de 1,2-dihydronaftalenos substituidos.

Enantioselective gold(I) catalysis is notoriously challenging. The preferred linear coordination of the metal places the ancillary chiral ligand and the substrate opposite to each other and, therefore enantioinduction is less efficient. Additionally, the outer-sphere mechanism of gold(I)-catalyzed transformations enhances the degree of difficulty as it further extends the distance between ligand and reaction center. Despite some progress in the field has been reported, new approaches are still highly desirable. In this Doctoral Thesis, the design and synthesis of gold(I) complexes supported by biphenyl phosphine ligands containing a remote C2-symmetric pyrrolidine and their application in catalysis is described. Products of formal [4+2] cycloaddition, azabicyclo[4.1.0]hept-4-enes and 1,2-dihydronaphtalenes were obtained in good yields and enantioselectivities. The origin of enantioselectivity has been elucidated experimentally and computationally as arising from non-covalent interactions between the substrate and the aromatic moieties of the ligand. The elucidation of the working mode of the catalysts led to the development of new asymmetric methods such as the atroposelective synthesis of biaryls. An Eyring analysis of the gold(I)-catalyzed formal [4+2] cycloaddition employing the new pyrrolidine-containing ligands at different temperature ranges, established the presence of two competing rate-determining steps. Furthermore, this is the first gold(I)-catalyzed system displaying a positive entropy of activation. Finally, a gold(I)-catalyzed tandem retro-Buchner/C(sp3)–H insertion/elimination process for the formation of substituted 1,2-dihydronaphtalenes has also been developed.