Nutrient-mediated regulation of AMPAR receptors’ trafficking through the malonyl-CoA – CPT1C axis

Abstract

Actualment hi ha un creixent interès en l'impacte de les dietes en la cognició. És àmpliament conegut que el cervell requereix una gran quantitat d'energia per dur a terme les seves funcions vitals. La gran majoria d'aquesta energia és consumida per les neurones per tal de mantenir les sinapsis, en les quals els receptors AMPA tenen un paper significatiu. Recentment, el nostre grup ha demostrat que el transport de la subunitat GluA1 d'aquests receptors AMPA cap a la membrana plasmàtica es redueix en situacions de manca de glucosa. En línia amb els resultats previs, aquesta tesi es centra en esbrinar els efectes de diferents nutrients en el trànsit de la subunitat GluA1 dels receptors AMPA, les funcions sinàptiques i els processos cognitius. Per abordar-ho, es van utilitzar cultius primaris de neurones i talls d'hipocamp per analitzar l'efecte de nutrients que intentaven imitar diferents dietes. També es van dur a terme experiments in vivo per examinar l'impacte d'aquestes dietes en processos de memòria. Els resultats d'aquesta tesi demostren que, d'una banda, l'àcid palmític, un àcid gras saturat, disminueix la quantitat de nivells de GluA1 en la superfície neuronal, mentre que l'àcid oleic i l'àcid docosahexaenoic ω-3, dos àcids grassos insaturats, augmenten la quantitat de GluA1 en la membrana plasmàtica. D'altra banda, el β-hidroxibutirat (BHB), un cos cetònic utilitzat com a font d'energia al cervell durant una dieta cetogènica (basada en la ingesta baixa de carbohidrats i alta en greixos), incrementa els nivells de GluA1 en la superfície neuronal. A més, aquest cos cetònic contraresta els efectes negatius de l'àcid palmític restablint els nivells sinàptics de GluA1, la transmissió sinàptica i l'excitabilitat neuronal. De la mateixa manera, l'administració oral de BHB és capaç de revertir el deteriorament cognitiu causat per una dieta rica en greixos saturats. També es va explorar si l'eix malonil-CoA-CPT1C està involucrat en els efectes de l'àcid palmític i del β-hidroxibutirat. Finalment, es va identificar la regió de SAC1 que interactua amb CPT1C, ja que aquestes dues proteïnes formen part del macrocomplex dels AMPARs i estan involucrades en la regulació del trànsit d'aquests receptors. En conclusió, els resultats confirmen la rellevància que tenen els nutrients en la neurotransmissió, oferint noves perspectives sobre per què certes dietes són capaces de retardar els deterioraments cognitius