The role of the microenvironment in cancer progression and metastasis: an immunogenomics approach

Abstract

[eng] Cancer is a heterogeneous disease, in which many cell types interact with cancer cells, forming a complex network. The crosstalk between the cancer cells and the immune microenvironment is determinant in tumor growth and dissemination. The study of tumor immunity has improved during the last years thank to the emergence of omics technologies and immunogenomics approaches. On the other side, tumor microenvironment varies significantly depending on tumor type, molecular subgroups and stage of the disease, among others. Understanding the singularities of the tumor microenvironment in these different contextures will help to improve patients’ management towards a personalized selection of immune treatments. In this thesis, we have exploited omics data by bioinformatic means for deciphering the molecular mechanisms underlying tumor progression and metastasis, as well as for the identification of new immune biomarkers for patients’ stratification that correlates with clinical outcomes. This thesis provides threeThree comprehensive immunogenomics studies covering the crosstalk between tumor-immune system and its association with clinical outcomesare presented. First, we studied the role of the immune microenvironment in uveal melanoma primary tumors. We performed a meta-analysis that associates immune infiltration with poor prognosis, and we proved the additive role of immune activation and angiogenesis in uveal melanoma progression. Second, we gave new insights in the immunogenic potential of driver mutations in GNAQ and GNAjj genes in uveal melanoma patients, and proposed a candidate target for neoantigen vaccine therapy in uveal melanoma patients. Third, we performed a pan-cancer immune characterization of metastatic samples, and demonstrated that metastatic samples in the same location share immune phenotypes regardless of their primary tumor origin. A novel clustering found a subset of metastases that could be susceptible to respond to immunotherapy, and identified CDmr expression as a candidate biomarker of high immunogenic metastases. This thesis provides three comprehensive immunogenomics studies covering the crosstalk between tumor-immune system and its association with clinical outcomes. The work presented here can pave the way for future immunogenomics studies towards precision oncology in solid tumors.

[spa] El cáncer es una enfermedad heterogénea, en la que distintos tipos celulares interaccionan con las células tumorales formando una compleja red de comunicación. Esta comunicación entre el microambiente y las células cancerígenas juega un papel determinante en el crecimiento tumoral. El estudio de la inmunidad tumoral ha mejorado en los últimos años, gracias a los avances en las tecnologías ómicas y los métodos de inmunogenómica. Por otro lado, el microambiente tumoral puede variar significativamente en distintos contextos, dependiendo del tipo tumoral, estadío y subgrupo molecular, entre otros. Una correcta comprensión de estas singularidades es clave para mejorar el manejo de los pacientes, así como para el avance hacia inmunoterapias más dirigidas y efectivas. En esta tesis, se han usado distintas herramientas bioinformáticas con el objetivo de descifrar los mecanismos moleculares asociados con la progresión metastásica, y de identificar nuevos biomarcadores inmunes que correlacionan con respuesta clínica. Esta tesis contribuye al avance hacia la oncología de precisión en dos contextos tumorales. En primer lugar, se ha estudiado el papel del microambiente tumoral en melanoma uveal primario. Mediante un estudio de meta-análisis, se ha descrito que la infiltración de células inmunes está asociada con un peor pronóstico, confirmando el papel divergente del sistema inmune en esta enfermedad. Asimismo, se ha encontrado que mutaciones recurrentes en los genes GNAQ y GNAjj pueden generar inmunogenicidad y podrían ser posibles candidatos para terapias personalizadas en pacientes con melanoma uveal. En segundo lugar, hemos realizado un estudio pan-cancer en muestras metastáticas que demuestra que las metástasis en pulmón tienen un perfil inmune característico independientemente del tumor primario. Se ha identificado un subgrupo de metástasis con alta activación inmune que podrían responder a inmunoterapia, y se ha identificado la expresión del gen CDmr como candidato a biomarcador de este subgrupo. Los resultados presentados pueden servir como punto de partida para futuros estudios en inmunogenómica hacia la personalización de la inmunoterapia en tumores sólidos.