Patrons de progressió de la tuberculosi pulmonar en model experimental animal amb macacos mitjançant l’avaluació per tomografia computada

Abstract

Introducció: la tuberculosi és una malaltia infecciosa que es transmet per via aèria i el seu tret distintiu histològic és la formació de granulomes necrotitzants. A dia d’avui continua provocant una alta morbi-mortalitat a nivell mundial. Tot i les estratègies diagnòstiques, profilàctiques i terapèutiques disponibles, encara no s’ha aconseguit controlar la malaltia. La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) ha permès evitar les formes més greus de la malaltia però ofereix una protecció variable dels pulmons.

El diagnòstic per la imatge té un paper cabdal en el seu cribratge, diagnòstic i seguiment. La semiologia radiològica de la tuberculosi està àmpliament descrita i possibilita la diferenciació entre malaltia activa i latent.

El model experimental animal amb macacos està establert i validat per tuberculosi. Alguns d’aquests treballs analitzen els pulmons a partir de imatges de tomografia computada (TC) i analitzen la distribució, càrrega de malaltia i característiques de les lesions.

Tanmateix, la detecció de nous patrons radiològics capaços d’identificar precoçment diferents desenllaços tuberculosos podria ser una nova eina per l’avaluació de diferents estratègies profilàctiques i terapèutiques.

Hipòtesi: L’avaluació de la tuberculosi pulmonar mitjançant tomografia computada permet identificar patrons de contenció o progressió de la malaltia en un model experimental amb macacos.

Objectius: l’objectiu principal és identificar patrons de distribució de la malaltia tuberculosa pulmonar en imatges de TC. Els objectius específics són avaluar l’efecte de la vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) en un model experimental animal amb macacos dels genotips rhesus i cynomolgus i objectivar l’impacte de la pleura per la contenció de la tuberculosi pulmonar en macacos.

Material i Mètodes: s’han analitzat 123 TC procedents de 35 macacos rhesus i cynomolgus infectats experimentalment amb M. tuberculosis, catorze dels quals havien estat prèviament vacunats amb BCG (per via intradèrmica o inhalada), i han estat monitoritzats amb imatges de TC durant 16 setmanes. S’avalua el nombre, característiques i localització de cada consolidació pulmonar i dels micronòduls. Aquests últims són subdividits, de forma innovadora, entre aïllats i associats. Es creen els grups experimentals en base al genotip del macaco i a l’estat i ruta de vacunació.

Resultats: es troben un total de 2564 lesions, clarament predominants en els rhesus, tot corroborant que desenvolupen tuberculosi activa progressiva greu en contraposició dels cynomolgus, que fan una major contenció de la infecció. Els micronòduls associats es vinculen a formes de pitjor progressió de la malaltia amb dos patrons radiològics: el complex condensació amb micronòduls associats i la major proporció de micronòduls associats envers els aïllats. S’aprecia un efecte de contenció inicial en tots els grups vacunats, més perllongat en cynomolgus. La ruta d’administració intradèrmica confereix major efecte protector pulmonar. Finalment, s’observa que la pleura provoca contenció tuberculosa en cynomolgus, indistintament del seu estat de vacunació.

Conclusions: les imatges de TC permeten identificar patrons de distribució de la malaltia tuberculosa pulmonar en un model experimental amb macacos. El complex format per condensacions amb micronòduls associats constitueix un patró radiològic identificable en imatges de TC que es vincula a una pitjor una progressió de la malaltia tuberculosa pulmonar i s’ajusta a la proposta del Model de Bombolles. Una major proporció de micronòduls associats envers els aïllats es relaciona amb progressió de la malaltia tuberculosa pulmonar. La vacuna BCG protegeix contra la tuberculosi pulmonar en la fase inicial de la malaltia a les dues espècies de macacos, fent una contenció temporal. La vacuna BCG per via intradèrmica podria conferir major efecte protector pulmonar, ja que mostra major contenció dels micronòduls associats. En els cynomolgus, indistintament del seu estat de vacunació, el contacte de les condensacions amb la pleura presenta un efecte de restricció del seu creixement.

Introducción: la tuberculosis es una enfermedad infecciosa de transmisión aérea y su distintivo histológico es la formación de granulomas necrotizantes. Hoy en día continúa provocando una alta morbi-mortalidad a nivel mundial. A pesar de las estrategias diagnósticas, profilácticas y terapéuticas disponibles, aún no se ha logrado su control. La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) ha permitido evitar las formas más graves de la enfermedad, pero ofrece una protección variable en los pulmones.

El diagnóstico por la imagen tiene un papel primordial en su cribaje, diagnóstico y seguimiento. La semiología radiológica de la tuberculosis está ampliamente descrita y posibilita la diferenciación entre enfermedad activa y latente.

El modelo experimental animal con macacos está establecido y validado para tuberculosis. Algunos de estos trabajos analizan los pulmones a partir de imágenes de tomografía computarizada (TC) y evalúan la distribución, carga de enfermedad y características de las lesiones.

Sin embargo, la detección de nuevos patrones radiológicos capaces de identificar precozmente diferentes desenlaces tuberculosos podría ser una nueva herramienta para la evaluación de diferentes estrategias profilácticas y terapéuticas.

Hipótesis: la evaluación de la tuberculosis pulmonar mediante tomografía computarizada permite identificar patrones de contención o progresión de la enfermedad en un modelo experimental con macacos.

Objetivos: el objetivo principal es identificar patrones de distribución de la enfermedad tuberculosa en imágenes de TC. Los objetivos específicos son evaluar el efecto de la vacuna Bacille Calmette-Guérin en un modelo experimental animal con macacos de los genotipos rhesus y cynomolgus y objetivar el impacto de la pleura para la contención de la tuberculosis pulmonar en macacos.

Material y Métodos: se han analizado 123 TC procedentes de 35 macacos rhesus y cynomolgus infectados experimentalmente con M. tuberculosis, catorce de los cuales habían sido previamente vacunados con BCG (por vía intradérmica o inhalada), y han sido monitorizados con imágenes de TC durante 16 semanas. Se evalúa el número, características y localización de cada consolidación pulmonar y de los micronódulos. Estos últimos son subdivididos, de forma innovadora, entre aislados y asociados. Se crean los grupos experimentales en base al genotipo del macaco y al estado y ruta de vacunación.

Resultados: se encuentran 2564 lesiones, claramente predominantes en los rhesus, corroborando que desarrollan tuberculosis activa progresiva grave en contraposición de los cynomolgus, que hacen una mayor contención de la infección. Los micronódulos asociados se vinculan a formas de peor progresión de la enfermedad con dos patrones radiológicos: el complejo condensación con micronódulos asociados y la mayor proporción de micronódulos asociados respecto a los aislados. Se aprecia un efecto de contención inicial en todos los grupos vacunados, más prolongado en cynomolgus. La ruta de administración intradérmica confiere mayor efecto protector pulmonar. Finalmente, se observa que la pleura provoca contención tuberculosa en cynomolgus, indistintamente de su estado vacunal.

Conclusiones: las imágenes de TC permiten identificar patrones de distribución de la enfermedad tuberculosa pulmonar en un modelo experimental con macacos. El complejo formado por condensaciones con micronódulos asociados constituye un patrón radiológico identificable por imágenes de TC que se vincula a una peor progresión de la enfermedad tuberculosa pulmonar y se ajusta a la propuesta del Modelo de Burbujas. Una mayor proporción de micronódulos asociados respecto a los aislados se relaciona con progresión de la enfermedad tuberculosa pulmonar. La vacuna BCG protege contra la tuberculosis pulmonar en la fase inicial de la enfermedad a ambas especies de macacos, haciendo contención temporal. La vacuna BCG por vía intradérmica podría conferir mayor efecto protector pulmonar, ya que muestra mayor contención de los micronódulos asociados. En cynomolgus, indistintamente de su estado de vacunación, el contacto de las condensaciones con la pleura presenta un efecto de restricción de su crecimiento.

Introduction: tuberculosis is an airborne infectious disease and its hallmark at the histological level is the necrotizing granuloma. Nowadays, it is still associated worldwide with high morbidity and mortality. Despite the availability of diagnostic, prophylactic and therapeutic strategies, tuberculosis is not yet under control. The Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine avoids the deadliest forms of the disease although it offers inconsistent protection to the lungs.

Diagnostic imaging has a pivotal role in screening, diagnostic and follow-up. Radiological manifestations of tuberculosis are documented and enable to differentiate active from latent disease.

Experimental animal models using macaques are well established and validated in tuberculosis. Some of these studies analyse the lungs by performing computed tomography (CT) scans to evaluate the distribution and features of the lesions as well as burden of disease.

Nevertheless, the detection of new radiological patterns capable of distinguishing prematurely different outcomes could become a new tool for the evaluation of diverse prophylactic and therapeutic strategies.

Hypothesis: the evaluation of pulmonary tuberculosis by computed tomography allows the detection of disease’s containment or progression patterns in an experimental model with macaques.

Objectives: the main objective is to detect patterns on the distribution of pulmonary tuberculosis in CT images. The specific objectives are (i) to evaluate the effect of the BCG vaccine in an experimental animal model with rhesus and cynomolgus macaques, and (ii) to analyse the pleural impact on the containment of pulmonary tuberculosis in macaques.

Materials and Methods: in this study, 123 CT scans from 35 rhesus and cynomolgus macaques experimentally infected with M. tuberculosis have been analysed, fourteen of them had been previously BCG-vaccinated (intradermal or inhaled) and have been monitored by CT images during 16 weeks. The number, features, and location of each lung consolidation as well as micronodules are evaluated. The latter are subdivided, in an innovative way, between isolated micronodules and daughter micronodules. Experimental groups are based on macaques’ genotype and the vaccination status and route.

Results: up to 2564 lesions are found, showing a clear predominance in rhesus. This indicates that rhesus macaques develop progressive active tuberculosis in contrast to cynomolgus, which are able to do major containment. Daughter micronodules are related to worse tuberculosis progression, showing two radiological patterns: the complex consolidation with daughter micronodules and a higher proportion of daughter micronodules than isolated. It is appreciated an initial containment effect in all vaccinated groups that takes longer in cynomolgus. The intradermic route seems to confer greater lung protection in rhesus. Finally, a disease restraint effect performed by pleura is observed in cynomolgus, indistinctly of their vaccination status.

Conclusions: CT images are capable to detect patterns on the distribution of pulmonary tuberculosis in an experimental model with macaques. The lesional complex formed by consolidations with daughter micronodules constitutes an identifiable radiological pattern in CT images related to worse disease progression and adjusts to the bubble model proposal. A higher proportion of daughter micronodules than isolated is related to progression of tuberculosis. BCG vaccine protects initially from pulmonary tuberculosis to both macaques’ genotype, temporally. Intradermic BCG route could confer greater lung protection because a larger contention of daughter micronodules is shown. In cynomolgus, indistinctly of their vaccination status, the contact of the consolidations with pleura restrains its growth.