Utilisation of drugs for the treatment of psychiatric diseases in the paediatric population: focus on off-label use

Abstract

La utilització de psicotròpics en nens i adolescents és creixent, i sovint empra fàrmacs que no tenen indicacions autoritzades. La utilització de medicaments fora de fitxa técnica és freqüent, i no compta amb les mateixes garanties de qualitat, seguretat i eficàcia que les indicacions autoritzades per a adults.

S’ha fet un estudi observacional retrospectiu per estimar la prevalença de l’ús de psicotròpics a la població pediàtrica de Catalunya i Grècia, amb especial atenció a l’ús fora de fitxa técnica. El protocol de l’estudi el va autoritzar el comitè d’ètica, d’acord a la normativa. Es van sol·licitar a les autoritats sanitàries de Catalunya i Grècia dades anonimizades de dispensació de psicofàrmacs a pacients pediàtrics, i altres dades relacionades.

S’han obtingut dades de dispensació a Catalunya pel període 2008-2017 i a Grècia del 2016 al 2019. La prevalença d’ús de psicotròpics a Catalunya va ser entre 40,8 i 64,2 per 1.000 habitants pediàtrics, i a Grècia entre 5,1 i14,6 per 1.000 habitants pediàtrics. L’ús aïllat d’hidroxizina va ser dos terços de les dispensacions; en eliminar aquestes exposicions, la prevalença de consum va ser d’un 26,4 a un 32,2 per 1.000 habitants pediàtrics i d’un 3,1 a un 6,5 per 1.000 habitants pediàtrics a Catalunya i Grècia, respectivament. La prevalença va ser més alta als adolescents i els nois a ambdues regions. Els psicoestimulants van ser l’exposició més freqüent a Catalunya, principalment el metilfenidat, mentre que a Grècia van ser els antiepilèptics, i el diazepam va ser el principi actiu amb més exposició a gairebé totes les edats.

Les anàlisis de prescripció-indicació es van limitar a les dades gregues; l’epilèpsia va ser el diagnòstic més freqüent en nens exposats a psicotròpics, seguits dels trastorns mentals, del comportament i del neurodesenvolupament. A Grècia, la majoria de prescripcions les feien metges d’atenció primària, però els psiquiatres infantils feien més receptes d’antipsicòtics, hipnòtics/sedants i antidepressius. Els nens i adolescents de zones urbanes van tenir més exposició a psicotròpics.

L’ús d’almenys un medicament fora de fitxa tècnica va ser d’ un 12% (Catalunya) i un 14% (Grècia) dels subjectes pediàtrics, i un 5,5% (Grècia) i al 4,6% (Catalunya) dels psicotròpics dispensats, considerant l’absència d’informació pediàtrica a la fitxa técnica del medicament. Considerant només criteris d’edat, el 7,6% (Grècia) i el 7,5% (Catalunya) de tots els psicotròpics van utilitzar en una edat no autoritzada. L’ús fora de fitxa tècnica va ser més freqüent en els adolescents, però la proporció va ser més gran en les poblacions més joves, en els nois a Catalunya i en les noies a Grècia. L’aripiprazol (a Catalunya) i la quetiapina (a Grècia) van ser les substàncies més freqüents. A Grècia, els antipsicòtics (principalment risperidona) seguits dels antidepressius (principalment fluoxetina) van ser els fàrmacs fora de fitxa tècnica més utilitzats considerant la indicació clínica.

Les diferències en els sistemes de prescripció i reemborsament pot haver afectat les diferències observades en les taxes d’ús de psicotròpics; els nostres mètodes segurament han subestimat els usos fora de fitxa técnica. Tot i així, les nostres dades confirmen que es tracta d’una pràctica freqüent en pacients pediàtrics. Malgrat hi ha alguna evidencia recolzant els usos observats, és necessari poder establir-ne l’eficàcia i la seguretat d’aquests usos en nens i adolescents, per generar evidència destinada a avaluar el risc-benefici en aquestes poblacions, on l’extrapolació d’adults no és fiable, produir directrius harmonitzades sobre com utilitzar millor els psicofàrmacs en nens, i fer estudis futurs que avaluin l’eficàcia i la seguretat de l’ús fora de fitxa tècnica considerant malalties i grups de fàrmacs psicotròpics específics.

La utilización de psicotrópicos en niños y adolescentes es creciente, y a menudo utiliza fármacos que no tienen indicaciones autorizadas. La utilización de medicamentos fuera de ficha técnica es frecuente y no cuenta con las mismas garantías de calidad, seguridad y eficacia que las indicaciones autorizadas para adultos.

Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo para estimar la prevalencia del uso de psicotrópicos en la población pediátrica de Cataluña y Grecia, con especial atención al uso fuera de ficha técnica. El protocolo del estudio fue autorizado por el comité de ética, de acuerdo a la normativa. Se solicitaron a las autoridades sanitarias de Cataluña y Grecia datos anonimizados de dispensación de psicofármacos a pacientes pediátricos, y otros datos relacionados.

Se han obtenido datos de dispensación en Cataluña para el período 2008-2017 y en Grecia de 2016 a 2019. La prevalencia de uso de psicotrópicos en Cataluña fue entre 40,8 y 64,2 por 1.000 habitantes pediátricos, y en Grecia entre 5,1 y 14,6 por 1.000 habitantes pediátricos. El uso aislado de hidroxizina representó dos tercios de las dispensaciones; al eliminar estas exposiciones, la prevalencia de consumo fue de un 26,4 a un 32,2 por 1.000 habitantes pediátricos y de un 3,1 a un 6,5 por 1.000 habitantes pediátricos en Cataluña y Grecia, respectivamente. La prevalencia fue mayor en los adolescentes y en los varones en ambas regiones. Los psicoestimulantes fueron la exposición más frecuente en Cataluña, principalmente el metilfenidato, mientras que en Grecia fueron los antiepilépticos, y el diazepam fue el principio activo con mayor exposición a casi todas las edades.

Los análisis de prescripción-indicación se limitaron a los datos griegos; la epilepsia fue el diagnóstico más frecuente en niños expuestos a psicotrópicos, seguidos de los trastornos mentales, del comportamiento y del neurodesarrollo. En Grecia, la mayoría de prescripciones las hicieron médicos de atención primaria, pero los psiquiatras infantiles prescribieron más frecuentemente antipsicóticos, hipnóticos/sedantes y antidepresivos. Los niños y adolescentes de zonas urbanas tuvieron mayor exposición a psicotrópicos.

El uso de al menos un medicamento fuera de ficha técnica fue de un 12% (Cataluña) y un 14% (Grecia) de los sujetos pediátricos, y un 5,5% (Grecia) y el 4,6% (Catalunya) de los psicotrópicos dispensados, considerando la ausencia de información pediátrica en la ficha técnica del medicamento. Considerando sólo criterios de edad, el 7,6% (Grecia) y el 7,5% (Cataluña) de todos los psicotrópicos se utilizaron a una edad no autorizada. El uso fuera de ficha técnica fue más frecuente en los adolescentes, pero la proporción fue mayor en las poblaciones más jóvenes, en los chicos en Cataluña y en las chicas en Grecia. Aripiprazol (en Cataluña) y quetiapina (en Grecia) fueron las sustancias más frecuentes. En Grecia, los antipsicóticos (principalmente risperidona) seguidos de los antidepresivos (principalmente fluoxetina) fueron los fármacos fuera de ficha técnica más utilizados considerando la indicación clínica.

Las diferencias en los sistemas de prescripción y reembolso pueden haber afectado a las diferencias observadas en las tasas de uso de psicotrópicos; nuestros métodos seguramente han subestimado sus usos fuera de ficha técnica. Sin embargo, nuestros datos confirman que se trata de una práctica frecuente en pacientes pediátricos. A pesar de que existe alguna evidencia apoyando los usos observados, es necesario poder establecer su eficacia y seguridad de estos usos en niños y adolescentes, para generar evidencia destinada a evaluar el riesgo-beneficio en estas poblaciones, donde la extrapolación desde adultos no es fiable, producir directrices armonizadas sobre cómo utilizar mejor los psicofármacos en niños, y realizar estudios futuros que evalúen la eficacia y la seguridad del uso fuera de ficha técnica considerando enfermedades y grupos de fármacos psicotrópicos específicos.

There is an increasing use of psychotropics in children and adolescents. Since many drugs are used that do not have authorised Indications, off-label risk is frequent and the guarantees of quality, safety and efficacy are nor granted to the same level than for adult authorised indications. A retrospective observational study was done to estimate the prevalence of psychotropic use in the paediatric population of Catalonia (Spain) and Greece, with a focus on off-label use. A protocol was authorised by ethics committee in compliance with legal requirements. Anonymised data on dispensation of psychotropic drugs to paediatric patients, and basic information on demography and other related data were requested to the healthcare management of Catalonia and Greece.

Catalan dispensation data for the period from 2008 to 2017 and Greek dispensation data from 2016 to 2019 were obtained. The prevalence of use of psychotropics was between 40.8 and 64.2 per 1,000 paediatric inhabitants in Catalonia, and between 5.1 and 14.6 per 1,000 paediatric inhabitants in Greece. Hydroxyzine-only represented two thirds of dispensations. After removing these data, the prevalence of use of psychotropic drugs in the paediatric population was between 26.4 and 32.2 per 1,000 paediatric inhabitants and between 3.1 to 6.5 per 1,000 paediatric inhabitants in Catalonia and Greece, respectively. Adolescents and boys were more likely to receive a psychotropic in both regions. Psychostimulants were the most prevalent exposure in Catalonia, mainly due to methylphenidate, while in Greece antiepileptics were the most frequent ones, although diazepam was the single drug with highest exposure in almost all age groups.

Prescription-indication analysis was feasible only for Greek data, and showed that epilepsy was the most frequent diagnosis in children exposed to psychotropic drugs; mental, behavioural and neurodevelopmental disorders were also frequent. In Greece, primary health care physicians prescribed the majority of the dispensed psychotropics, while child psychiatrists had a higher share of antipsychotics, hypnotics/sedatives and antidepressants prescriptions. Children and adolescents residing in urban areas were more likely to receive a psychotropic.

Off-label use was frequent in both settings, with 12% (Catalonia) and 14% (Greece) of paediatric subjects having received at least one medicine with no paediatric information in the product labelling, corresponding to 5.5% (Greece) and 4.6% (Catalonia) dispensed psychotropics. Considering only age range, 7.6% (Greece) and 7.5% (Catalonia) of all dispensed psychotropics were used in a non-authorised age. Off-label was more frequent in adolescents, but the proportion of off-label use vs labelled use was higher in younger populations, boys in Catalonia and girls in Greece. Aripiprazole (Catalonia) and quetiapine (Greece) were the substances with most frequent off-label use. In Greece, antipsychotics (mainly risperidone) followed by antidepressants (mainly fluoxetine) were the most frequently used off-label drugs considering the clinical indication.

The prescription and reimbursement systems in the studied regions differ, and this may have impacted the observed differences in the psychotropic use rates, as well as the estimations of rates of off-label use. Although we may consider that our methods led to underestimation of off-label uses, our data confirms that off-label use is a frequent reality in paediatric patients. There is some available evidence supporting the observed off-label uses, but long-term studies are lacking. There is an urgent need to systematically ascertain effectiveness and any potential adverse events in children and adolescents in the off-label setting, to generate valuable information for risk-benefit assessment in these populations where extrapolation from adults is not reliable, as well as to produce harmonised guidelines on how to better use psychotropics in children. A future study focusing on the off-label use considering diseases and separate psychotropic groups, and focusing on effectiveness and safety, could be of great importance.