Bioinspired and Biomimetic Micro/nanoparticles for Medical Applications

Abstract

La natura, i en particular el cos humà, ofereix innombrables fonts d'inspiració. La traducció de les seves propietats úniques a materials sintètics ha estat la força impulsora de diversos estudis fins avui. Les micro/nanopartícules biomimètiques i bioinspirades representen eines remarcables per a aquest objectiu; tanmateix, degut a la complexitat dels sistemes biològics, cal avaluar diverses característiques i atributs, com ara la mida, la forma i les propietats de la superfície. L'objectiu d'aquesta tesi és desenvolupar un conjunt de diverses partícules biomimètiques i bioinspirades per abordar diferents problemes biomèdics que afecten actualment a la salut pública. En aquesta tesi s'han tractat tres temes principals. En primer lloc, s'ha proposat un sistema innovador com una nova classe de vacuna contra els bacteris que representaria una ajuda preciosa limitant la propagació de la creixent resistència als antibiòtics. Per a això, s'han desenvolupat micropartícules d'àcid polilàctic biocompatibles per reproduir morfologies de bacteris; la forma anisòtropa dels bacteris es va avaluar com un factor clau biomimètic per a l'estimulació específica del sistema immunitari. Inspirat en Pseudomonas aeruginosa, la combinació de les seves propietats estructurals, com la mida i la forma, amb la seva immunogenicitat, obtinguda mitjançant l'ús d'antígens, ha permès aconseguir una activació immune important en un model in vivo. En segon lloc, s'han proposat potents eines terapèutiques i teragnòstiques per a la seva ocupació en la lluita contra el càncer. Les partícules polimèriques es van combinar amb nanocubs magnètics bioinspirats i es van estudiar per separat les micropartícules que presentaven una forma el·lipsoïdal, com els bacteris magnetotàctics, o les nanopartícules esfèriques que posseïen un nucli líquid. Es va avaluar la capacitat de resposta d'ambdós tipus de partícules sota la influència d'un camp magnètic extern; en el cas de les nanopartícules esfèriques, en combinació amb la resposta a la llum, es va utilitzar per al tractament tèrmic i la nanotermometria, i en el de les el·lipsoïdals, per a l'estimulació rotacional. Finalment, les nanopartícules semblants a la neuromelanina s'han dissenyat com a excel·lents sistemes de lliurament de dopamina, amb avantatges únics per al tractament de la malaltia de Parkinson. La interacció supramolecular i la coordinació metall-lligand s'han aprofitat per desenvolupar dos sistemes diferents, constituïts principalment per dopamina. Es va utilitzar ferro com a node metàl·lic en ambdós casos per la seva biocompatibilitat i pel possible ús com a agent de contrast en la ressonància magnètica. Quantitats destacades de dopamina es van encapsular amb èxit amb enllaços no covalents, permetent el seu alliberament. L'eficiència del lliurament dirigit de fàrmacs es va aprofitar estudiant una via d'administració innovadora, la intranasal, in vitro o in vivo.

La naturaleza, y en particular el cuerpo humano, ofrece innumerables fuentes de inspiración. Trasladar sus propiedades únicas a materiales sintéticos ha sido la fuerza impulsora de varios estudios hasta el día de hoy. Las micro/nanopartículas biomiméticas y bioinspiradas representan herramientas notables para este fin; sin embargo, dada la complejidad de los sistemas biológicos, es necesario evaluar diferentes características y atributos, como el tamaño, la forma y las propiedades de la superficie. El objetivo de esta tesis es desarrollar un conjunto de partículas biomiméticas y bioinspiradas para abordar diferentes problemas biomédicos que afectan actualmente a la salud pública. En esta tesis se han explorado tres temas principales. Primero, se ha propuesto un sistema innovador como una nueva clase de vacunas para bacterias, lo cual representaría una valiosa ayuda al limitar la propagación de la creciente resistencia a los antibióticos. Para ello se han desarrollado micropartículas de ácido poliláctico biocompatibles que reproducen morfologías bacterianas; se evaluó la forma anisotrópica de las bacterias como un factor biomimético clave para la estimulación específica del sistema inmunitario. Inspirada en Pseudomonas aeruginosa, la combinación de sus propiedades estructurales, como el tamaño y la forma, con su inmunogenicidad, obtenida mediante el uso de antígenos, ha permitido conseguir una importante activación inmunitaria en un modelo in vivo. En segundo lugar, se han propuesto potentes herramientas terapéuticas y teragnósticas para su empleo en la lucha contra el cáncer. Se utilizaron partículas poliméricas para encapsular nanocubos magnéticos bioinspirados y se estudiaron por separado micropartículas que presentaban una forma elipsoidal, como bacterias magnetotácticas, o nanopartículas esféricas que poseen un núcleo líquido. Se evaluó la capacidad de respuesta de ambos tipos de partículas bajo la influencia de un campo magnético externo; en el caso de las nanopartículas esféricas, en combinación con la sensibilidad a la luz, se empleó para tratamiento fototérmico y nanotermometría, y en el elipsoidal, para estimulación rotacional. Finalmente, las nanopartículas similares a la neuromelanina se han diseñado como excelentes sistemas de administración de dopamina con ventajas únicas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La interacción supramolecular y la coordinación metal-ligando se han aprovechado para desarrollar dos sistemas diferentes, constituidos principalmente por dopamina. El hierro se utilizó como nodo metálico en ambos casos debido a su biocompatibilidad y posible uso como agente de contraste en imágenes de resonancia magnética. Se encapsularon con éxito cantidades sobresalientes de dopamina con enlaces no covalentes, lo que permitió su fácil liberación. La eficacia de la administración del fármaco se analizó aún más mediante el estudio de una vía de administración innovadora, la intranasal, in vitro o in vivo.

Nature, and in particular the human body, offers countless inspiration sources. Translating its unique properties to synthetic materials has been the driving force of several studies up to today. Biomimetic and bioinspired micro/nanoparticles represent remarkable tools for this aim; however, since the complexity of biological systems, different features and attributes, such as size, shape, and surface properties, need to be evaluated. The aim of this thesis is to develop a set of several biomimetic and bioinspired particles to address different biomedical problems currently affecting public health. Three main topics have been explored in this thesis. First, an innovative system has been proposed as a new class of vaccine for bacteria that would represent a precious aid by limiting the spread of the increasing antibiotic resistance. For this, biocompatible polylactic acid microparticles have been developed to reproduce bacteria morphologies; the anisotropic shape of bacteria was evaluated as a biomimetic key factor for the specific stimulation of the immune system. Inspired by Pseudomonas aeruginosa, the combination of its structural properties, such as size and shape, with its immunogenicity, obtained by using antigens, has allowed achieving a significant immune activation in an in vivo model. Secondly, powerful therapeutic and theragnostic tools have been proposed for their employment in the fight against cancer. Polymeric particles were combined with bioinspired magnetic nanocubes, and microparticles displaying an ellipsoidal shape, like magnetotactic bacteria, or spherical nanoparticles possessing a liquid core, were separately studied. The responsiveness of both types of particles under the influence of an external magnetic field was evaluated; in the case of spherical nanoparticles, in combination with light responsiveness, it was employed for thermal treatment and nanothermometry, and in the ellipsoidal one, for rotational stimulation. Finally, neuromelanin-like nanoparticles have been designed as excellent dopamine delivery systems with unique advantages for Parkinson’s disease treatment. Supramolecular interaction and metal-ligand coordination have been exploited to develop two different systems, primarily constituted by dopamine. Iron was used as the metal node in both cases due to its biocompatibility and possible use as a contrast agent in magnetic resonance imaging. Outstanding amounts of dopamine were successfully encapsulated with non-covalent bonding, allowing its release. The drug delivery efficiency was further exploited by studying an innovative administration route, the intranasal, in vitro or in vivo.